mistanker vokser, at nanopartikler i PFI covers COVID-19-vaccine udløser sjældne allergiske reaktioner

Science ‘ s covid-19-rapportering understøttes af Pulit .er Center og Heising-Simons Foundation.

alvorlige allergilignende reaktioner hos mindst otte personer, der modtog covid-19-vaccinen produceret af PFI .er og BioNTech i de sidste 2 uger, kan skyldes en forbindelse i emballagen til messenger RNA (mRNA), der danner vaccinens vigtigste ingrediens, siger forskere., En lignende mRNA-vaccine udviklet af Moderna, som blev godkendt til nødsituation i USA på fredag, indeholder også forbindelsen, polyethylenglycol (PEG).PEG er aldrig blevet brugt før i en godkendt vaccine, men den findes i mange lægemidler, der lejlighedsvis har udløst anafylaksi—en potentielt livstruende reaktion, der kan forårsage udslæt, et faldende blodtryk, åndenød og en hurtig hjerteslag., Nogle allergikere og immunologer mener, at et lille antal mennesker, der tidligere er udsat for PEG, kan have høje niveauer af antistoffer mod PEG, hvilket sætter dem i fare for en anafylaktisk reaktion på vaccinen.

andre er skeptiske over for linket. Alligevel var det amerikanske National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) bekymret nok til at indkalde flere møder i sidste uge for at diskutere de allergiske reaktioner med repræsentanter for PFI .er og Moderna, uafhængige forskere og læger og Food and Drug Administration (FDA).,

NIAID opretter også en undersøgelse i samarbejde med FDA for at analysere responsen på vaccinen hos mennesker, der har høje niveauer af anti-PEG-antistoffer eller tidligere har oplevet alvorlige allergiske reaktioner på lægemidler eller vacciner. “Indtil vi ved, at der virkelig er en PEG-historie, skal vi være meget forsigtige med at tale om det som en færdig aftale,” siger Alkis Togias, afdelingschef for allergi, astma og luftvejsbiologi hos NIAID.

PFI .er siger også, at det er “aktivt søger opfølgning.,”En erklæring, der blev sendt til videnskaben, bemærkede, at den allerede anbefaler, at “passende medicinsk behandling og overvågning altid skal være let tilgængelig”, hvis en vaccin developsr udvikler anafylaksi.

anafylaktiske reaktioner kan forekomme med enhver vaccine, men er normalt ekstremt sjældne—ca.en ud af 1 million doser. Som af 19 December, Usa havde set seks tilfælde af anafylaksi blandt 272,001 mennesker, der har modtaget COVID-19 vaccine, ifølge en nylig præsentation af Thomas Clark i den AMERIKANSKE Centers for Disease Control og Forebyggelse (CDC); det Forenede Kongerige har indspillet to., Fordi PFI .er-og Moderna mRNA-vaccinerne bruger en ny platform, kræver reaktionerne omhyggelig kontrol, siger Eli .abeth Phillips, en lægemiddeloverfølsomhedsforsker ved Vanderbilt University Medical Center, der deltog i et NIAID-møde den 16.December. “Dette er nyt.”

nyhedsrapporter om de allergiske reaktioner har allerede skabt angst. “Patienter med alvorlige allergier i USA bliver nervøse over muligheden for, at de muligvis ikke er i stand til at blive vaccineret, i det mindste med disse to vacciner,” skrev Togias i en invitation til mødedeltagere., “Allergier generelt er så almindelige i befolkningen, at dette kan skabe modstand mod vaccinerne i befolkningen,” tilføjer Janos s .ebeni, en immunolog ved Semmel .eis University i Budapest, Ungarn, der længe har studeret overfølsomhedsreaktioner over for PEG, og som også deltog i samlingen 16 December.

forskere, der mener, at PEG kan være den skyldige, understreger, at vaccinationen skal fortsætte. “Vi er nødt til at blive vaccineret,” siger Phillips. “Vi er nødt til at forsøge at begrænse denne pandemi.”Men flere data er presserende, tilføjer hun:” de næste par uger i USA, vil være yderst vigtigt for at definere, hvad de skal gøre næste.”

tandpasta og shampoo

PFI Anders og modernas kliniske forsøg med vaccinerne, der involverede titusinder af mennesker, fandt ikke alvorlige bivirkninger forårsaget af vaccinen. Men begge undersøgelser udelukkede personer med en historie med allergier over for komponenter i COVID-19-vaccinerne; PFI .er udelukkede også dem, der tidligere havde en alvorlig bivirkning fra enhver vaccine. Personer med tidligere allergiske reaktioner på mad eller medicin blev ikke udelukket, men kan have været underrepræsenteret.,

de to vacciner indeholder begge mRNA indpakket i lipid nanopartikler (LNP ‘ er), der hjælper med at bære det til humane celler, men fungerer også som en adjuvans, en vaccineingrediens, der styrker immunresponsen. LNP ‘erne er”pegylerede” —kemisk bundet til PEG-molekyler, der dækker ydersiden af partiklerne og øger deres stabilitet og levetid.

pinde bruges også i dagligdags produkter som tandpasta og shampoo som fortykningsmidler, opløsningsmidler, Blødgørere og fugtbærere, og de har været brugt som afføringsmiddel i årtier., Et stigende antal biofarmaceutiske produkter inkluderer også pegylerede forbindelser.

pinde blev længe antaget at være biologisk inerte, men et voksende bevis tyder på, at de ikke er det. Så meget som 72% af mennesker har i det mindste nogle antistoffer mod pinde, ifølge en undersøgelse fra 2016 ledet af Samuel Lai, en farmako-ingeniør ved University of North Carolina, Chapel Hill, formodentlig som et resultat af eksponering for kosmetik og lægemidler. 7% har et niveau, der kan være højt nok til at prædisponere dem for anafylaktiske reaktioner, fandt han., Andre undersøgelser har også fundet antistoffer mod PEG, men på lavere niveauer.

“Nogle virksomheder har droppet pegylerede produkter fra deres pipeline som et resultat,” siger Lai. Men han bemærker, at sikkerhedsprotokollen for mange pegylerede lægemidler har overbevist andre om, at ” bekymring over anti-PEG-antistoffer er overdrevet.”

s .ebeni siger, at mekanismen bag PEG-konjugeret anafylaksi er relativt ukendt, fordi den ikke involverer immunoglobulin E (ige), den antistoftype, der forårsager klassiske allergiske reaktioner. (Derfor foretrækker han at kalde dem “anafylaktoide” reaktioner.,) I stedet udløser PEG to andre klasser af antistoffer, immunoglobulin M (IgM) og immunoglobulin G (IgG), involveret i en gren af kroppens medfødte immunitet kaldet komplementsystemet, som S .ebeni har brugt årtier på at studere i en svinemodel, han udviklede.

i 1999 beskrev s .ebeni, mens han arbejdede på Researchalter Reed Army Institute of Research, en ny type medikamentinduceret reaktion, han kaldte komplementaktiveringsrelateret pseudoallergi (CARPA), et ikke-specifikt immunrespons på nanopartikelbaserede lægemidler, ofte pegylerede, der fejlagtigt anerkendes af immunsystemet som vira.,

s .ebeni mener, at CARPA forklarer de alvorlige anafylaktoide reaktioner, som nogle pegylerede lægemidler lejlighedsvis vides at forårsage, herunder kræftblokbuster do .il. Et team samlet af Bruce Sullenger, en kirurg ved Duke University, oplevede lignende problemer med et eksperimentelt antikoagulant indeholdende pegyleret RNA. Holdet måtte standse et fase III-forsøg i 2014, efter at omkring 0,6% af 1600 personer, der modtog stoffet, havde alvorlige allergiske reaktioner, og en deltager døde. “Det stoppede retssagen,” siger Sullenger., Holdet fandt, at hver deltager med en anafylaksi havde høje niveauer af anti-PEG IgG. Men nogle uden bivirkninger havde også høje niveauer, tilføjer Sullenger. “Så det er ikke tilstrækkeligt at bare have disse antistoffer.”

indtil vi ved, at der virkelig er en PEG-historie, skal vi være meget forsigtige med at tale om det som en færdig aftale.

på NIAID-mødet understregede flere deltagere, at pegylerede nanopartikler kan forårsage problemer gennem en anden mekanisme end CARPA., Bare i sidste måned offentliggjorde Phillips og forskere ved FDA og andre institutioner et papir, der viste patienter, der led en anafylaktisk reaktion på pegylerede lægemidler, havde IgE-antistoffer mod PEG, hvilket tyder på, at de kan være involveret, snarere end IgG og IgM.

andre forskere er i mellemtiden ikke overbeviste om, at PEG overhovedet er involveret. “Der er meget overdrivelse, når det kommer til risikoen for pinde og CARPA,” siger Moein Moghimi, en nanomedicinforsker ved ne .castle University, der har mistanke om, at en mere konventionel mekanisme forårsager reaktionerne., “Du leverer teknisk en adjuvans på injektionsstedet for at begejstre det lokale immunsystem. Det sker, at nogle mennesker får for meget spænding, fordi de har et relativt stort antal lokale immunceller.”

andre bemærker, at mængden af PEG i mRNA-vaccinerne er størrelsesordener lavere end i de fleste pegylerede lægemidler. Og mens disse lægemidler ofte gives intravenøst, injiceres de to COVID-19-vacciner i en muskel, hvilket fører til en forsinket eksponering og et meget lavere niveau af PEG i blodet, hvor de fleste anti-PEG-antistoffer er.,

ikke desto mindre var virksomhederne opmærksomme på risikoen. I et aktiemarkedsprospekt, der blev indgivet den 6 December 2018, erkendte Moderna muligheden for “reaktioner på PEG fra nogle lipider eller PEG, der ellers er forbundet med LNP.”Og i September papir, BioNTech forskere foreslået et alternativ til PIND for terapeutisk mRNA levering, og bemærker: “Den PEGylation af nanopartikler kan også have betydelige ulemper vedrørende aktivitet og sikkerhed.,'”

Katalin Karik., senior vice president hos BioNTech, der co-opfandt mRNA-teknologien, der ligger til grund for begge vacciner, siger, at hun diskuterede med s .ebeni, om PEG i vaccinen kunne være et problem. (De to kender hinanden godt; begge er ungarske, og i 1980 ‘ erne lærte Karik.s .ebeni, hvordan man laver liposomer i sit laboratorium.) De var enige om, at i betragtning af den lave mængde lipid og den intramuskulære administration var risikoen ubetydelig.

Karik emphasizes understreger, at baseret på det, vi ved indtil videre, er risikoen stadig lav. “Alle vacciner bærer en vis risiko., Men fordelen ved vaccinen opvejer risikoen,” siger hun.

s .ebeni er enig, men siger, at han håber, at det også er sandt i det lange løb. Han bemærker, at begge mRNA-vacciner kræver to skud, og han bekymrer anti-PEG-antistoffer udløst af det første skud kan øge risikoen for en allergisk reaktion på det andet eller pegylerede medikamenter.

ophold i 30 minutter.

for at forstå risikoen, siger Phillips, er det afgørende at afsløre mekanismerne bag immunreaktionerne og finde ud af, hvor ofte de sandsynligvis vil forekomme. Det kendte U. S., tilfælde er i øjeblikket under undersøgelse, men vigtige spor kan være forsvundet: anafylaktiske reaktioner producerer biomarkører, der kun forbliver i blodet i et par timer. På NIAID-mødet diskuterede deltagerne måder at sikre, at blodprøver fra fremtidige tilfælde tages straks og testes for disse markører.

Hvis PEG viser sig at være den skyldige, er spørgsmålet, Hvad kan der gøres? Det er ikke muligt at screene millioner af mennesker for anti-PEG-antistoffer, før de vaccineres., I stedet anbefaler CDC-retningslinjer ikke at give PFI .er-eller Moderna-vaccinerne til nogen med en historie med alvorlig allergisk reaktion på nogen komponent i vaccinen. For mennesker, der har haft en alvorlig reaktion på en anden vaccine eller injicerbar medicin, bør risiciene og fordelene ved vaccination omhyggeligt vejes, siger CDC. Og personer, der kan være i høj risiko for en anafylaktisk reaktion, skal forblive på vaccinationsstedet i 30 minutter efter deres skud, så de kan behandles om nødvendigt.

“i det mindste er noget, der sker hurtigt,” siger Philips., “Så det er noget, du kan være meget opmærksom på, parat til at genkende tidligt og være parat til at behandle tidligt.”