PMC (Dansk)

I 1960, Peter C. Nowell (Figur (Figure1),1), så en junior medarbejder på University of Pennsylvania School of Medicine, sammen med en ph.d. – studerende, David Hungerford, er beskrevet en usædvanlig lille kromosom til stede i leukocytter fra patienter med kronisk myeloid leukæmi (CML) (1). Denne abnormitet, betegnet Philadelphia-kromosomet efter den by, hvor det blev opdaget (2), blev ikke fundet i normale leukocytter, men var til stede i de maligne celler hos CML-patienter., Selvom en række tidligere undersøgelser havde vist kromosomale abnormiteter i human kræft, Philadelphia-kromosomet var den første dokumentation af en bona fide genetisk signatur af malignitet, og denne opdagelse førte no .ell til at antage, at denne genetiske ændring på en eller anden måde kunne give en vækstfordel for de unormale celler.

no .ells beskrivelse af Philadelphia-kromosomet indledte en ny æra inden for kræftforskning. Som med næsten alle paradigmeskiftende eksperimenter rejste den oprindelige rapport fra Philadelphia-kromosomet og dets tilsyneladende forhold til kræft mange flere spørgsmål, end den besvarede. Blandt de vigtigste af disse spørgsmål var, om Philadelphia-kromosomet repræsenterede en genetisk ændring, der var årsagen eller konsekvensen af CML., Hvis kausal, hvad var det ved den kromosomale abnormitet, der førte til sygdom, og hvis et unormalt genprodukt var synderen, kunne viden om dette genprodukt føre til nye terapeutiske indgreb? Det var vigtigt, at det også var kritisk at lære, om den genetiske ustabilitet forbundet med CML var generaliserbar for andre maligniteter, eller om den repræsenterede en unik situation for en vigtig, men stadig relativt usædvanlig menneskelig kræft.

de sidste 47 år har set en eksplosion af viden som svar på hver af disse og andre relaterede spørgsmål er blevet søgt., Efterhånden som cytogenetiske teknikker blev forbedret, blev det unormale kromosom visualiseret af Hungerford og No .ell bestemt til at være resultatet af en gensidig translokation mellem de lange arme af kromosomer 9 og 22 (3). Senere arbejde afslørede, at denne translokation resulterede i et fusionsprotein, der blev udtrykt i de maligne celler (4-8). Dette arbejde ansporede til intens evaluering af andre kræftformer for at afgøre, om andre cytogenetiske ændringer kunne knyttes til maligniteter, hvilket generaliserer dette nye paradigme., Som læserne af denne serie vil sætte pris på, har resultaterne af disse undersøgelser haft vidtrækkende konsekvenser i vores forståelse af det genetiske grundlag for kræft, da kromosomale abnormiteter nu vides at være underskrifter af maligniteter i flere væv.

den potentielle betydning af fusionsproteinet breakpoint cluster region–v-Abl Abelson Murin leukæmi viral oncogen homolog (Bcr-Abl), produceret som genproduktet af T(9;22) translokation, blev tydelig, da parallelle undersøgelser i andre laboratorier identificeret og begyndte at karakterisere proteintyrosinkinaser., Med opdagelsen af denne klasse af enzymer, skelsættende eksperimenter viste, at de var helt critical control point i cellulær vækst og differentiering, og at dysregulering af disse enzymer kan føre til unormal, dvs, maligne, celle vækst (9-15). Forbindelsen til CML blev klar, da sekvenshomologi og en .ymatiske assays viste, at Abl-komponenten selv var en proteintyrosinkinase (16), og at fusionsproteinet havde mistet sin passende regulering (17)., Efterfølgende viste en række vigtige undersøgelser ved hjælp af dyremodeller, at BCR-Abl er onkogen (18-21) og er årsagen, ikke resultatet, af CML.

med disse oplysninger i hånden blev scenen sat for forsøg på rationelt lægemiddeldesign. Indtil da svarede standardterapien til CML til behandling af andre maligniteter: administration af cytotoksiske midler i håb om, at ondartede celler ville blive dræbt uforholdsmæssigt, og at drabet ville være robust og selektivt nok, så værten til sidst kunne montere en effektiv antitumorrespons., Desværre var dette positive resultat sjældent tilfældet, og uden specifik terapi mod de ondartede celler blev der sjældent opnået kurer. Identifikation af genproduktet kausal for sygdom opfordrede imidlertid efterforskere til at søge efter midler, der specifikt ville forstyrre funktionen af BCR-Abl-fusionsproteinet. Denne søgning førte til sidst til identifikation af imatinib mesylat (Gleevec) som en BCR-Abl-hæmmer (22-24) og har dramatisk påvirket livskvaliteten for patienter, der lider af CML (25-27)., Således står historien om Philadelphia-kromosomet som en model for, hvordan en klinisk observation kan følges af streng grundvidenskab ved hjælp af nye tilgange, hvilket fører til nye hypoteser, der kan oversættes til klinisk praksis.

i September 2006 sponsorerede Institut for patologi og laboratoriemedicin og Abramson Cancer Center ved University of Pennsylvania School of Medicine et symposium for at ære Peter no .ells bidrag efter 50 år på dets fakultet., Vi var i stand til at samle nogle af de personer, der gjorde skelsættende opdagelser direkte relateret til eller inspireret af No .ell arbejde (figur (Figur1).1). Denne anmeldelse serie er en samling af artikler af dem, der præsenteres på symposiet.

den første artikel i serien er forfattet af No .ell selv (28). I sin anmeldelse præsenterer no .ell et historisk perspektiv, der beskriver, hvad der blev kendt i 1960 om kræft og genetik, og hvad de tekniske problemer var, der begrænsede efterforskernes evne til at forfølge deres arbejde til det næste niveau af strenghed., Denne gennemgang minder læseren om de fremskridt, der er gjort i løbet af de sidste flere årtier for at overvinde tekniske barrierer, da vi nu er i stand til at gennemføre endelige undersøgelser for at undersøge de molekylære underlag for maligniteter. Det er vigtigt, at no .ells perspektiv understreger, hvordan andres arbejde påvirkede hans tænkning, og hvordan indsatsen fra flere efterforskere fra hele verden kollektivt førte til store nye opdagelser. Denne anmeldelse sætter scenen for de andre fem artikler i serien., Tony Hunter fra Salk Institute for Biological Studies blev inviteret til at deltage i symposiet på grund af hans skelsættende arbejde med at undersøge biologien af proteintyrosinkinaser og hvordan dysregulering af disse en .ymer kan bidrage til malignitet. Som Nowell, Hunter giver et bredt historisk perspektiv på, hvordan vores forståelse af tyrosin kinaser udfoldet, understreger, hvordan undersøgelserne kan katalysere nye opdagelser på uventede måder (29)., Hunter giver en detaljeret kronologi af eksperimenterne udført efter identifikationen af Philadelphia-kromosomet, der førte til vores forståelse af det molekylære grundlag for CML og i sidste ende til udviklingen af en effektiv terapi. o .en Wititte fra University of California, Los Angeles, der arbejdede med David Baltimore, udførte nogle af de mest kritiske undersøgelser, der demonstrerede tyrosinkinaseaktiviteten af c-Abl, dysregulering af kinasefunktion, når Abl smeltes sammen med BCR, og fusionsproteinets transformerende evne., I deres gennemgang giver Devon La .son og Wititte det konceptuelle link fra den tidlige opdagelse af Philadelphia-kromosomet og genetiske ændringer, der er kendetegnende for kræft til den nuværende opfattelse af kræftstamceller (30). Undersøgelse af disse vigtige celler, især deres rolle i prostatacancer, er blevet et stort fokus, og de mest aktuelle undersøgelser fra marken fremhæves i gennemgangen.

Den næste artikel i vores serie leveres af Mark Greene og kolleger (31)., Greene, en kollega Nowell ‘ s ved University of Pennsylvania, blev ansat i Nowell til at slutte sig til fakultetet på Penn, en stor del på grund af Greene koncernens interesse i protein tyrosin kinaser (i dette tilfælde, medlemmer af EGFR familie), som de relaterer sig til kræft (32-34). I deres gennemgang beskriver Greene og kolleger historien om opdagelsen af disse kinasers rolle i malignitet og understreger det molekylære grundlag for, hvordan mutante kinaser udviser dysreguleret funktion., De beskriver derefter udviklingen af nye terapeutika rettet mod EGFR-familiemedlemmer, hvilket giver et andet spændende eksempel på, hvordan grundlæggende opdagelse af sygdommens molekylære patogenese fører til specifikke interventioner.

den femte anmeldelse af vores serie er bidraget af George Calin og Carlo Croce, der i øjeblikket er på Ohio State University (35). Før hans flytning til Columbus, Croce brugt mange år i Philadelphia og var en aktiv samarbejdspartner med No .ell på en række spændende projekter., No .ell / Croce-samarbejdet førte til flere vigtige opdagelser, der undersøgte andre kromosomale ændringer i maligniteter, især konstateringen af, at proto-oncogen-Myc blev transkriptionelt aktiveret på grund af en translokation forbundet med Burkitt-lymfom (36-38). I deres gennemgang beskriver Croce og Calin meget nyere arbejde og undersøger muligheden for, at gener, der koder for mikroRNA ‘ er, kan fungere som kræftfølsomhedsloci.

den endelige gennemgang i serien bringer de grundlæggende opdagelser omkring Philadelphia-kromosomet tilbage til sengen (39)., Denne undersøgelse har bidraget med Brian Druker og Daniel Sherbenou fra Oregon Health Sciences University, fremhæver udviklingen af imatinib. Druker, der har bidraget mere end nogen anden efterforsker til at bringe denne agent fra laboratoriet til patienten, beskriver kronologien for dens anvendelse. Selvom dette lægemiddel har revolutioneret CML-terapi (såvel som behandling af andre maligniteter), er det den næste udfordring at finde nye behandlinger for CML-tilbagefald på grund af udviklingen af lægemiddelresistens., Druker og Sherbenou beskriver strategier, der tages som den næste generation af hæmmere overvejes. de personer, der deltog i symposiet ved University of Pennsylvania i September sidste år, blev behandlet til en særlig dag, der samlede forfatterne af disse anmeldelser sammen med Janet ro .ley fra University of Chicago , som hver især leverede et engagerende seminar. Vi håber, at de artikler, der er udarbejdet i denne gennemgangsserie, vil gøre det muligt for JCI ‘ s læsere at fange noget af spændingen på den dag.