Las condiciones respiratorias se han conocido a lo largo de la mayor parte de la historia clínica registrada, y hoy en día la mortalidad y morbilidad asociadas con las condiciones respiratorias representan una carga de salud global sustancial., Las estadísticas muestran que más de cien millones de personas viven con afecciones respiratorias crónicas en todo el mundo, mientras que las infecciones respiratorias agudas se encuentran entre las razones más comunes para las visitas al consultorio médico .
la hipersecreción patológica de moco es una característica común en muchas afecciones respiratorias agudas y crónicas. Los expectorantes se usan empíricamente para tratar la tos con una causa subyacente de moco patológico, al dirigirse a varios mecanismos que promueven el aumento de la hidratación del moco y la eliminación del tracto respiratorio., La guaifenesina, o gliceril guaiacolato éter (GGE), es un expectorante oral y un ingrediente común en medicamentos recetados y de venta libre (OTC) para afecciones respiratorias. A pesar de su amplio uso para el manejo sintomático de la congestión torácica y la tos asociada a infecciones agudas del tracto respiratorio superior (urti), como el resfriado común, el mecanismo preciso de acción de la guaifenesina no ha sido completamente dilucidado.
el uso de la guaifenesina como remedio natural se remonta a la década de 1500, cuando los extractos de árboles de guayacol fueron utilizados por los Nativos Americanos para tratar varias enfermedades (Tabla 1)., El medicamento fue aceptado por primera vez en 1952 por la administración de alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA); en 1989, se incluyó en la monografía Final para ‘resfriados, tos, alergias, broncodilatadores y medicamentos antiasmáticos para uso humano de venta libre’, 21 CFR 341. La inclusión en la monografía estableció la guaifenesina como un expectorante seguro y eficaz para el tratamiento sintomático de las URTIs agudas y también permitió el uso del fármaco en la bronquitis crónica estable. Hoy en día, la guaifenesina sigue siendo el único expectorante de venta libre legalmente comercializado en los Estados Unidos.,
El objetivo de este artículo es revisar la evidencia científica sobre el uso de la guaifenesina en diferentes afecciones respiratorias y resumir los estudios clínicos clave. Como producto de un solo ingrediente, la guaifenesina tiene un perfil de seguridad aceptable tanto en poblaciones adultas como pediátricas., Describimos los avances recientes en la comprensión del mecanismo de acción de la guaifenesina y discutimos brevemente la justificación de su uso en el contexto de su perfil farmacológico, farmacodimánico y de eficacia clínica.
moco en la función y enfermedad de la vía aérea
el tracto respiratorio está cubierto con una capa de moco, que mantiene la humidificación de la vía aérea y actúa como una barrera protectora contra las partículas y microorganismos inhalados., El moco atrapa las partículas inhaladas y luego es transportado fuera de los pulmones por los movimientos de barrido de los cilios epiteliales—un proceso denominado depuración mucociliar (MCC) —antes de ser tragado o expectorado. Se necesita un equilibrio dinámico de producción, secreción y eliminación de moco para mantener la función y la salud de las vías respiratorias.
las afecciones respiratorias pueden alterar drásticamente la composición y las propiedades del moco de las vías respiratorias. La regulación ascendente de las mucinas, mucopolisacáridos extracelulares de alto peso molecular que son componentes críticos del moco, aumenta la viscosidad del moco; esto puede empeorar la congestión ., La sobreproducción patológica y la hipersecreción de moco ocupan un lugar destacado en las afecciones respiratorias crónicas como la bronquitis crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma . De hecho, la hipersecreción de moco se ha descrito como un sello distintivo del «fenotipo» de la bronquitis crónica . Dado que el exceso de moco respiratorio dificulta dramáticamente el CCM y sirve como un disparador para la tos , la normalización del moco patológico es un objetivo central de muchas intervenciones terapéuticas en la enfermedad respiratoria.,
Guaifenesina: efectos múltiples sobre el moco patológico
La terapia con fármacos mucoactivos es un factor importante en el tratamiento de afecciones respiratorias en las que la hipersecreción de moco es prevalente. Un gran número de medicamentos que actúan directa o indirectamente sobre el moco han sido bien estudiados y revisados .
Existen cuatro clases principales de fármacos mucoactivos con diferentes mecanismos de acción (Tabla 2). De estos, solo los fármacos mucolíticos y expectorantes actúan directamente sobre las propiedades del moco o su secreción., Estudios anteriores mostraron que la guaifenesina tiene múltiples efectos sobre el moco, como aumentar el volumen de las secreciones bronquiales y disminuir la viscosidad del moco. Esta modulación de las secreciones de las vías respiratorias mejora su aclaramiento al promover una expectoración más efectiva. La guaifenesina también puede tener efectos directos sobre las células epiteliales del tracto respiratorio, incluyendo la supresión de la producción de mucina, la reducción de la viscoelasticidad del moco y la mejora del CCM . Un estudio indicó que la guaifenesina no actúa directamente sobre la viscosidad del moco . Los efectos de la guaifenesina no se limitan a afectar a la consistencia del moco (p. ej.,, aumentando la hidratación del moco o alterando la viscoelasticidad); parece que el medicamento se dirige directa o indirectamente a múltiples procesos, incluida la inhibición de la sensibilidad refleja de la tos .
Farmacología
farmacocinética
la guaifenesina ha sido bien caracterizada químicamente . Los estudios en animales mostraron que la guaifenesina generalmente se absorbe bien y tiene un perfil farmacocinético establecido., En ratas, cuando se administraron por varias vías, incluyendo bolo intravenoso (IV), sonda oral (50 mg/kg, 25 mg/mL) y perfusiones gástricas, yeyunales o cecales (50 mg/kg, 50 mg/mL), guaifenesina alcanzó una concentración plasmática máxima (Cmax) de 15-33 µg/mL . El tiempo para alcanzar la Cmax (Tmax) en ratas fue más rápido cuando se administró en bolo oral (27 min) que con infusiones gástricas, yeyunales o cecales (120 min) ., En ratas, la biodisponibilidad de guaifenesina para todas las vías gastrointestinales (GI) fue de ~70%, y la semivida terminal de la administración IV (~45 min) fue idéntica a la asociada con varias vías GI de administración (45-54 min) .
la guaifenesina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal humano. Tras una dosis oral única de guaifenesina en pacientes pediátricos, la Cmax se alcanzó en aproximadamente 0,5 h y la semivida de eliminación plasmática fue de aproximadamente 1 h . En sujetos adultos, la Cmax se alcanzó en 1.,69 h después de una dosis oral única de guaifenesina IR; la semivida exponencial terminal es de aproximadamente 0,86 h , y el compuesto ya no es detectable en la sangre a las 8 h después de la dosis.
Una vez absorbida, la guaifenesina se metaboliza eficientemente y posteriormente se excreta en la orina. No se sabe que la guaifenesina interfiera con el sistema del citocromo P450 (CYP), ni es un inhibidor o inductor de este sistema. La guaifenesina parece sufrir tanto oxidación como desmetilación. El fármaco se metaboliza rápidamente en el hígado a través de la oxidación a ácido β-(2-metoxifenoxi) – láctico ., La desmetilación de GGE (hidroxiguaifenesina) se realiza por o-demetilasa, localizada en microsomas hepáticos; aproximadamente el 40% de una dosis se excreta como este metabolito en la orina dentro de las 3 h. La O-demetilasa parece ser la enzima principal para el metabolismo de GGE . Después de la dosificación oral (400 mg), más del 60% de una dosis se hidroliza dentro de las 7 h, sin que el fármaco original sea detectable en la orina . Los principales metabolitos de la guaifenesina (ambos inactivos) son el ácido beta-2-metoxifenoxi-láctico y la hidroxi-guaifenesina .,
estudios In vitro y en animales que investigan el mecanismo de acción
hasta la fecha, se han descrito varios mecanismos de acción para la guaifenesina. Se ha postulado que la guaifenesina ejerce su actividad expectorante a través de un mecanismo neurogénico: una estimulación de los nervios aferentes vagales en la mucosa gástrica activa el reflejo gastro-pulmonar y aumenta la hidratación del moco de las vías respiratorias . En apoyo de esta hipótesis, un estudio en ratas demostró que la administración oral pero no intravenosa de guaifenesina aumentaba las secreciones respiratorias .,
el comportamiento viscoelástico del moco bronquial tiene consecuencias importantes para el aclaramiento mucociliar. Este moco es un gel viscoelástico adhesivo, cuyas propiedades biofísicas están determinadas en gran medida por enredos de mucinas poliméricas largas que forman gel: MUC5AC (expresada en células caliciformes) y MUC5B (originadas de glándulas submucosas) . Las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias y las infecciones causan la sobreproducción de moco (incluidas las glucoproteínas de mucina) y la hipersecreción de las células caliciformes metaplásicas e hiperplásicas, lo que contribuye a la obstrucción del moco de las vías respiratorias ., Los medicamentos que disminuyen la viscoelasticidad, como ciertos mucolíticos, pueden beneficiar el aclaramiento ciliar.
estudios recientes in vitro utilizando células epiteliales diferenciadas de la vía aérea humana, cultivadas en una interfaz aire-líquido para imitar las condiciones fisiológicas en el tracto respiratorio, revelaron efectos directos de la guaifenesina en el epitelio de la vía aérea . A dosis clínicamente relevantes, se encontró que la guaifenesina disminuye significativamente la producción de mucina (MUC5AC), la viscosidad y elasticidad del moco, y aumenta el CCM ., Estos resultados se replicaron en otro estudio sobre células epiteliales de la vía aérea pretratadas con un mediador inflamatorio, IL-13, para aumentar las secreciones antes del tratamiento con guaifenesina, N-acetilcisteína o ambroxol . La guaifenesina fue más efectiva que la N-acetilcisteína o el ambroxol en el aumento de las tasas de CCM, inhibiendo la secreción de mucina y mejorando la reología del moco. La figura 1 muestra algunos de estos supuestos mecanismos de acción (Fig. 1a,-d)., Se necesitarán estudios clínicos y farmacológicos in vivo adicionales para dilucidar estos hallazgos y determinar cómo estos mecanismos pueden reclutarse de manera más efectiva para producir efectos clínicamente relevantes en las poblaciones objetivo.
efectos putativos de la guaifenesina sobre el moco en condiciones respiratorias hipersecretoras crónicas o agudas., a la vía aérea se compone de una capa de gel de moco que cubre el epitelio, que incluye células ciliadas, células Clara, células caliciformes y glándulas submucosas. El complejo mucociliar se puede subdividir en dos capas – una capa superior de gel de moco que contiene mucinas MUC5AC y MUC5B, y una capa inferior de líquido periciliar que contiene mucinas ligadas a la superficie celular. El aclaramiento mucociliar (MCC) se efectúa por el movimiento rítmico de barrido de los cilios. La exposición prolongada a irritantes como el humo del cigarrillo o alérgenos puede conducir a la sobreproducción e hipersecreción de moco., Se ha postulado que la guaifenesina promueve el aclaramiento mucociliar a través de una serie de mecanismos. (1) la activación/estimulación indirecta de los nervios aferentes vagales gastrointestinales desencadena la secreción glandular parasimpática refleja de las glándulas submucosas y las células cálices (estrellas verdes), aumentando la hidratación de la capa de moco para una eliminación mucociliar más efectiva., La guaifenesina también afecta la secreción de las células de la copa y Clara (estrellas rojas), lo que resulta en (2) disminución de la producción y secreción de mucina (círculos verdes, células de la Copa; cuadrados azules, células de Clara), y (3) Reducción de la viscoelasticidad del moco, lo que aumenta la capacidad del movimiento ciliar para eliminar el moco. Juntos, estos cambios sirven para mejorar el CCM y la eliminación de moco. la guaifenesina b–d tiene efectos directos sobre los procesos relacionados con el CCM en las células epiteliales de las vías respiratorias., En cultivos de células epiteliales traqueobronquiales diferenciadas humanas, el tratamiento de 24 horas con guaifenesina (2 o 20 µg/mL) redujo significativamente la producción y secreción de mucina (b), mientras que el tratamiento de 6 horas con guaifenesina (2-200 µg/mL) aumentó significativamente las tasas de transporte mucociliar (c). A 1 h y 6 h después del tratamiento con guaifenesina (0-200 µg/mL), se observaron disminuciones significativas dependientes de la dosis en la viscosidad y elasticidad del moco a la frecuencia típica de latido ciliar (1 rad/s) (d), medida por G*1 (suma vectorial de viscosidad y elasticidad a 1 rad/s). Paneles B-d adaptados de Seagrave et al.,, 2011
estudios en humanos que investigan el mecanismo de acción de la guaifenesina
estudios en pacientes con bronquitis crónica demostraron que la guaifenesina aumenta el CCM y reduce la viscosidad del esputo . Bennett y sus compañeros de trabajo compararon los efectos de la guaifenesina y el placebo en el CCM in vivo midiendo la tasa de eliminación de partículas trazadoras radiactivas inhaladas de los pulmones de adultos sanos y no fumadores. La guaifenesina mejoró el aclaramiento de las vías respiratorias pequeñas con una fuerte tendencia hacia la significación estadística (p = 0,07) ., En un estudio similar con un diseño cruzado para evaluar los efectos de la guaifenesina sobre el CCM y el aclaramiento de la tos (CCM/CC) en adultos con ITR agudas, se notificó que el efecto de una dosis única de guaifenesina sobre el CCM/CC no podía diferenciarse del del placebo en esa población del estudio .
un estudio en voluntarios sanos con antecedentes de sinusitis no detectó diferencias significativas entre el tratamiento con guaifenesina y el placebo en términos de sus efectos sobre el CCM nasal in vivo ., El tiempo de tránsito de las partículas de sacarina (STT) fue similar con la guaifenesina y el placebo, y se sugirió que factores adicionales podrían tener un impacto en el CCM y/o la motilidad ciliar.
Se ha demostrado que la guaifenesina hace que la tos sea más productiva y, además, se ha encontrado que inhibe la sensibilidad refleja de la tos en sujetos con URTIs aguda . Dos estudios doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo investigaron el efecto de una dosis única de guaifenesina (400 mg y 600 mg, respectivamente) en la respuesta de los participantes a un desafío de tos con capsaicina nebulizada., La guaifenesina redujo significativamente la sensibilidad refleja de la tos en pacientes con URTIs virales , pero no en voluntarios sanos. Los autores sugirieron que este efecto se limitó a los pacientes con URTIs debido a su aumento transitorio de la sensibilidad al receptor de la tos.
Los detalles de los ensayos clínicos mencionados en esta sección se encuentran en la Tabla 3.