¿es esencial el ácido docosahexaenoico (DHA)? Lecciones de la regulación del estado del DHA, nuestra dieta antigua, Epidemiología y ensayos controlados aleatorios

la dieta humana ha cambiado considerablemente durante los últimos 100 años. , En términos de calidad hemos aumentado nuestras ingestas de ácidos grasos saturados (SFA),1 ácido linoleico (LA) y ácidos grasos trans, concomitantemente con la reducción de las ingestas de ácidos grasos (n-3). Este último comprende una menor ingesta de alimentos ricos en ácido α-linolénico (ALA) y un menor consumo de PUFA de cadena larga de la serie (n-3), es decir , ácidos eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA), especialmente de pescado (1)., Estos cambios dietéticos y otros cambios ambientales se consideran una de las principales causas de la rápida expansión de las enfermedades crónicas relacionadas con la dieta (2), incluidas las enfermedades cardiovasculares (ECV) en el siglo pasado. Es poco probable que nuestra constitución genética haya seguido el ritmo de la dieta cambiante. Por consiguiente, los hábitos nutricionales actuales no son los mismos que los que se basan en nuestros genes (2). El regreso a lo básico puede ser indicado, pero desafortunadamente no tenemos un conocimiento confiable de la dieta antigua en la que evolucionaron nuestros genes., En este estudio de la literatura buscamos encontrar si LC (n-3) P, y especialmente DHA, son esenciales.

metabolismo y función de los ácidos grasos esenciales (EFA).

Los ácidos grasos esenciales (EFA), LA y ALA no se pueden sintetizar en el cuerpo humano y, por lo tanto, son componentes indispensables de nuestra dieta. Tanto LA como ALA pueden convertirse por el alargamiento de la cadena, desaturación y acortamiento de la cadena en sus respectivos metabolitos de cadena larga, denominados colectivamente LCP (≥20 átomos de carbono y ≥3 dobles enlaces)., El LCP más importante de la serie de ácidos grasos (n-6) es el ácido araquidónico (AA), mientras que el EPA y el DHA son los principales LC(n-3) P. el LCP también puede derivarse de la dieta. Los altos contenidos están presentes en la carne (AA) y el pescado (EPA, DHA). El AA y el DHA son especialmente abundantes en el cerebro y la retina. Tanto el LCP como sus precursores pueden servir para la generación de energía, pero los LCP están relativamente protegidos de la β-oxidación en comparación con sus padres. El AA y el DHA son componentes importantes de los lípidos estructurales., LCP en fosfolípidos contribuyen a las propiedades de la membrana como fluidez, flexibilidad, permeabilidad y modulación de la membrana unida. El DHA en la retina y las membranas postsinápticas es crucial para el funcionamiento adecuado de las proteínas incrustadas, es decir, la rodopsina para la visión y los receptores postsinápticos para la neurotransmisión. AA, EPA y ácido dihomo-γ-linolénico (DGLA), liberados de los fosfolípidos de membrana, son precursores de hormonas reguladoras altamente potentes de corta duración llamadas colectivamente eicosanoides. Estos desempeñan un papel importante en las reacciones inflamatorias, el control de la presión arterial y la agregación plaquetaria., Los eicosanoides del AA están implicados en la vasoconstricción / agregación plaquetaria (TxA2), la inhibición de la vasodilatación/agregación plaquetaria (prostaglandina I2), la inflamación y la quimiotaxis y adhesión leucocitaria. EPA y DGLA compiten con AA para la síntesis de eicosanoides. Los eicosanoides de EPA (p. ej., PGI3) y DGLA son generalmente menos potentes y por lo tanto pueden cambiar el equilibrio hacia la inflamación atenuada, la agregación plaquetaria y la vasoconstricción. PUFA, LCP y sus derivados son de creciente interés como moduladores de la expresión génica («interacción dieta-gen»)., Son, por ejemplo, ligandos de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) (3) y supresores de proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles (4). Estos son factores de transcripción nuclear en la encrucijada del control metabólico, la homeostasis del colesterol y la inflamación. PPAR-β / δ está implicado en el crecimiento y el desarrollo (5).

evidencia de la regulación del Estado de AA y DHA.

en contraste con el AA, nuestro estado de DHA parece bastante sensible a la fluctuación de las ingestas dietéticas., Tanto el contenido de AA en la leche circulante como en la leche humana están sujetos a variaciones biológicas interindividuales relativamente bajas, pero las variaciones interindividuales de EPA y DHA se encuentran entre las más altas (6,7). Los veganos y los omnívoros tienen poca diferencia en el Estado AA, pero notablemente diferente en el estado DHA (6)., Estos datos están en línea con los estudios de suplementación con AA (8-10) y DHA (11-13) que muestran que el contenido de AA de ácidos grasos libres de plasma, triglicéridos plasmáticos, plaquetas, eritrocitos, tejido adiposo y leche no se cambia fácilmente, pero que la ingesta de pescado o suplementos de aceite de pescado aumenta fácilmente el contenido de EPA y DHA de una variedad de compartimentos, incluida la leche. En algunas células (por ejemplo, eritrocitos) el AA se reemplaza fácilmente por LC (n-3)P (12). Sin embargo, las células en las que el AA parece tener funciones importantes son notablemente resistentes al reemplazo de AA., Los excedentes de AA y DHA se distribuyen de manera diferente entre las clases de lípidos del cuerpo. El EPA y el DHA pueden incorporarse tanto a los fosfolípidos como a los triglicéridos del tejido adiposo (12), pero este es mucho menos el caso del AA (10). Un excedente de AA se encuentra notablemente en los fosfolípidos, ya sea como ácido graso AA o su producto de elongación de cadena 22:4(n-6) (10)., El almacenamiento de AA en fosfolípidos y no triglicéridos podría protegernos de la liberación no regulada de AA libre por la actividad de la lipasa sensible a las hormonas y, de hecho, el contenido de AA de ácidos grasos libres de plasma solo se altera marginalmente después de la suplementación con AA (10).

en contraste con la facilidad con la que el estado de DHA está influenciado por la ingesta dietética, se ha hecho evidente que los humanos son sintetizadores de DHA bastante pobres., Esta noción proviene de estudios que muestran lo siguiente:

• mayor contenido de LCP en la circulación fetal que en la materna sugiere que la naturaleza ha determinado un papel importante para el transporte transplacentario y en menor medida para la síntesis fetal de LCP.

• la pobre conversión del ALA etiquetado a DHA, pero no a EPA y su producto de alargamiento 22: 5 (n-3), en hombres jóvenes, pero una mejor conversión a DHA en mujeres en edad fértil (16-18) sugiere que la maquinaria de síntesis de DHA se vuelve algo regulada en condiciones de alta demanda de DHA.,

• la relación entre el estado fetal y materno de la LCP y el agotamiento de las reservas maternas durante el embarazo y la lactancia sugiere que la dieta materna debe contener mayores contenidos de LCP (19).

• el estado de LCP de los recién nacidos es menor en aquellos que reciben fórmula con LA y ALA, pero no LCP, en comparación con los homólogos que reciben leche humana o fórmula con LCP (20,21).

• La β-oxidación predominante de la EFA original isotópica estable administrada por vía oral se opone a la incorporación tisular predominante de la LCP administrada por vía oral (22-24).,

• se ha observado la incapacidad de los suplementos dietéticos de ALA para aumentar el estado de DHA en veganos a pesar de su bajo estado basal de DHA (25).

• tras la administración de 12 g de etil-EPA diarios durante 16 Meses(14), se obtiene un EPA altamente aumentado y su producto de elongación, 22:5 (n-3), con DHA dentro del intervalo de referencia.

parece que el estado del cuerpo AA está bien regulado con respecto a la magnitud y la seguridad de la forma de almacenamiento de AA. Este no es el caso del DHA, y también la conversión de ALA a DHA se lleva a cabo con dificultad., La dificultad se reduce a la conversión de 22:5(n-3) a DHA. El concepto surge de que al menos algunos LCP podrían ser condicionalmente esenciales para los humanos, o quizás esenciales, como en el gato carnívoro obligado. Algunos de nosotros, como los Inuits, pueden tener aún más dificultades para sintetizar LCP debido a una dieta predominantemente carnívora de larga data (26). Una ingesta dietética consistentemente alta de LCP por parte de nuestros antepasados homínidos podría haber impedido la necesidad de conservar una maquinaria de expresión altamente sofisticada de genes que codifican para la conversión enzimática de ALA en DHA., En otras palabras, podría no haber habido una necesidad de regular los niveles de DHA si nuestra dieta antigua era consistentemente rica en DHA.

evidencia de nuestra supuesta dieta antigua.

Las comparaciones de secuencias de ADN indican que la divergencia de los linajes humanos y gorilas se remonta a 8.3–10.1 millones de años y que la divergencia más reciente con los grandes simios fue con el chimpancé hace aproximadamente 5.8–7.1 millones de años (27). Sin embargo, se estima que la disparidad entre los genomas humanos y los chimpancés no supera el 1,24% (28)., Entre las consecuencias más notables de estas diferencias genómicas están nuestra postura erguida y el cabello menos abundante, pero también el tamaño de nuestro cráneo que sostiene un cerebro de aproximadamente 1300 g en comparación con una contraparte de 450 g en el chimpancé. Los estudios de los restos fósiles de nuestros antepasados homínidos indican que durante esta evolución nuestras dietas han cambiado sustancialmente., El tamaño y los dientes de las mandíbulas de los homínidos se volvieron más típicos de los carnívoros y omnívoros, mientras que el tórax inicialmente grande en forma de pirámide, característico para el alojamiento del intestino grande de un primate predominantemente vegetariano, se modificó gradualmente en una forma más cilíndrica que generalmente rodea el intestino más pequeño de un carnívoro. Los huesos conservados de animales sacrificados, así como el análisis isotópico de huesos homínidos, apoyan la afirmación de que durante la evolución nuestras dietas deben haber cambiado de predominantemente vegetarianas a omnívoras (29).,

todavía no está claro qué nos permitió expandir nuestros cerebros durante la evolución. Aproximadamente el 60% de nuestra materia seca cerebral es lípida, y el AA y el DHA se encuentran entre los ácidos grasos más abundantes de los fosfolípidos cerebrales (30). Esto plantea la cuestión de cómo hemos podido satisfacer la creciente demanda de los PCL. La elucidación futura de la diferencia del 1,24% de nuestro genoma con el de los chimpancés sin duda nos proporcionará al menos una parte de la respuesta, y ya se han postulado muchos genes candidatos implicados en el transporte, la Unión o el metabolismo de la LCP (29)., En cuanto al origen de la LCP hay pocas dudas, ya que derivan directamente de la dieta o se sintetizan a partir de LA o ALA. Como se señaló anteriormente, la derivación predominante de la síntesis parece poco probable, pero si necesitamos LCP de la dieta, lo que comieron nuestros antepasados para apoyar un crecimiento cerebral de 450 a 1300 g. se ha supuesto durante mucho tiempo que los homínidos africanos fueron cazadores-recolectores que obtuvieron una gran cantidad de su comida de la sabana abierta. La carne de los animales de la sabana es una fuente pobre de DHA, pero la carne de la sabana tiene proporciones más altas (n-3)/(n-6) en comparación con los animales domésticos (31)., La caza de la sabana, sin embargo, no es fácil incluso con herramientas modernas. La caza de homínidos en esa etapa de la evolución humana habría poseído funciones cognitivas complejas inimaginables para la planificación, el acecho, la coordinación y la comunicación (29). Es más probable que vivieran en las márgenes de lagos y ríos o en la orilla del mar porque es donde se han descubierto la mayoría de sus restos y herramientas. Ejemplos de estos lugares se pueden encontrar en el Valle del Rift de África Oriental, por ejemplo, el lago Turkana en la actual Kenia (por ejemplo.,, «Turkana boy,» a Homo erectus), pero también en el Cabo Sudafricano y la cuenca del Chad centroafricano (32). A partir de estos nidos de cría de las nuevas especies homínidas pueden haberse extendido en al menos tres olas «fuera de África» para colonizar el mundo entero (33). «Es posible que tengamos que cambiar la imagen de nuestros antepasados africanos de un cazador musculoso que trae a casa el ñu para matarlo con herramientas de piedra a la de un pescador que vaga por los plácidos lagos y llega a casa con peces fácilmente capturados, huevos de aves marinas, moluscos y otros alimentos marinos» (34)., Muchos peces de aguas cálidas tropicales, incluidos los de los lagos Nyasa y Turkana (31), son fuentes ricas de AA y DHA, a diferencia de sus contrapartes ricas en EPA y DHA de los climas más septentrionales.

en conjunto, es concebible que seamos pobres sintetizadores de DHA y que la dieta antigua era rica en LC(n-3)P, pero eso no implica necesariamente que se necesitaría un mayor LC (n-3)P para prevenir cualquier efecto adverso contemporáneo. La baja tasa de síntesis de LC(n-3)P todavía puede proporcionarnos un estado suficiente de LC(n-3) p., Si este es el caso debe determinarse mediante observaciones epidemiológicas y estudios de intervención.

datos probatorios de Epidemiología y ensayos controlados aleatorizados.

las ingestas bajas (n-3), el estado (n-3) o las proporciones de ácidos grasos (n-3)/(n-6) están epidemiológicamente relacionadas con ECV, trastornos inflamatorios y enfermedades mentales y psiquiátricas como trastornos de déficit de atención, dislexia, demencia (postnatal) depresión y esquizofrenia (35-38)., Los datos epidemiológicos no nos pueden proporcionar pruebas de causalidad, pero los primeros resultados de las intervenciones aleatorias han sido convincentes y muchos probablemente lo seguirán. Los ensayos de prevención secundaria con ALA en Francia (39) y aceite de pescado en Italia (40) indican una reducción de la mortalidad por ECV (especialmente arritmia cardíaca), mientras que la administración de etil-EPA a pacientes con depresión unipolar reduce las puntuaciones de la escala de depresión de Hamilton (41). Todavía no se han demostrado relaciones análogas en sujetos que consumen dietas vegetarianas con bajo contenido de P de LC(n-3)., Estos sujetos tienen un 24% menos de riesgo de cardiopatía isquémica, pero no de otras causas de mortalidad, en comparación con sus contrapartes omnívoras. Se cree que esta diferencia se debe principalmente a una mayor ingesta de frutas y verduras, menos tabaquismo y mayor actividad física (42). Se desconoce si el aumento de la ingesta de LC(n-3)P disminuye su riesgo de ECV o de otras enfermedades, aunque se ha demostrado que reduce su alta agregación plaquetaria y los cocientes colesterol total/HDL-colesterol y LDL-colesterol /HDL-colesterol (43,44).,

la ingesta baja de LC(n-3)P en el período neonatal está causalmente relacionada con el neurodesarrollo subóptimo (transitorio). La leche humana contiene LCP, mientras que las fórmulas infantiles clásicas no. Tanto el período intrauterino como el neonatal se caracterizan por altas necesidades de LCP, y hay evidencia bioquímica de que estas necesidades no pueden ser satisfechas completamente por la síntesis de LCP neonatal a partir de Al y ALA (45,46). Por lo tanto, la LCP puede ser condicionalmente esencial en el período postnatal temprano, cuando el cerebro alcanza su tasa de crecimiento más alta., Esto está respaldado por numerosos ensayos controlados aleatorios con fórmulas para bebés prematuros y a término con y sin LCP, utilizando la leche humana como referencia. Estos ensayos revelaron que la fórmula sin LCP causa un bajo estado de LCP bioquímicamente demostrable en varios compartimentos del cuerpo, incluido el cerebro , y que las fórmulas enriquecidas con LCP aumentan los niveles de LCP para alcanzar los de los bebés amamantados., Las diferencias bioquímicas coinciden con diferentes etapas del neurodesarrollo, especialmente de los bebés prematuros, durante los primeros cuatro meses postnatales, como lo demuestran diversas pruebas de desarrollo visual, perceptivo, cognitivo y motor (45,48). Helland et al. (49) reportaron un CI más alto a la edad de 4 años en bebés a término suplementados con LC (n-3)P durante el embarazo y la lactancia. Forsyth et al. (50) encontraron una presión arterial más baja(presión diastólica en particular) a la edad de 6 años en bebés a término alimentados con LC(n-3)P + LC (n-6)P durante el 1er mes de vida., En la actualidad existe consenso sobre la adición de LCP a las fórmulas de los bebés prematuros (20). La suplementación con LCP de fórmulas para bebés a término ha ganado un apoyo creciente y varios comités de nutrición han emitido recomendaciones para el contenido de LCP de fórmulas derivadas de la composición de ácidos grasos de la leche humana como estándar., Debido a que hay poca regulación del contenido de DHA en la leche humana aparte de su contenido dietético materno, y debido a los bajos contenidos de ácidos grasos (n-3) y las proporciones de ácidos grasos (n-3)/(n-6) de la dieta occidental actual, uno puede preguntarse si el contenido contemporáneo de DHA en la leche humana puede servir como un estándar.

conclusiones

Los seres humanos son pobres sintetizadores de DHA, posiblemente debido a su LC(n-3)P-abundante dieta antigua., Los cambios en la dieta en el siglo pasado han reducido el estado (n-3) a un estado actual de deficiencia subclínica que está epidemiológicamente relacionada con ECV, trastornos inflamatorios, enfermedades mentales y psiquiátricas y neurodesarrollo subóptimo. La evidencia más sólida proviene de ensayos controlados aleatorios con CP(n-3)P, que muestran una reducción de la mortalidad por ECV, una mejora del neurodesarrollo neonatal y una disminución de la presión arterial en la vida posterior. Con estos estudios como evidencia, concluimos que es probable que el DHA sea esencial.,div>

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