Hengityselinten sairauksia on tunnettu lähes koko lääketieteen historiassa, ja tänään kuolleisuuteen ja sairastuvuuteen liittyvät hengityselinsairaudet ovat merkittävä maailmanlaajuinen terveysongelma., Tilastot osoittavat, että yli sata miljoonaa ihmistä elää kroonisissa hengitysolosuhteissa maailmanlaajuisesti, kun taas akuutit hengitystieinfektiot ovat yleisimpiä syitä lääkärikäynneille .
liman patologinen hypersekreetio on yleinen ominaisuus monissa akuuteissa ja kroonisissa hengitysolosuhteissa. Ekspektorantit käytetään empiirisesti hoitoon yskä taustalla syy patologinen limaa, kohdentamalla eri mekanismeja, jotka edistävät lisääntynyt liman nesteytys ja välys pois hengitysteitä., Guaifenesiini, tai glyceryl guaiacolate eetteri (BAE), on suullinen yskänlääke ja yhteinen ainesosa reseptiä ja over-the-counter (OTC) lääkkeet hengityselinten sairauksia. Huolimatta sen laaja käyttö oireiden hallinta rinnassa ruuhkia ja yskä liittyy ylähengitysteiden infektiot (URTIs), kuten flunssan, guaifenesiini on tarkka vaikutusmekanismi ei ole täysin selvitetty.
käyttö guaifenesiini kuin luonnollinen korjaamiseksi, päivämäärät takaisin 1500-luvulla, kun guaiac puu-uutteet olivat käytetty intiaanien hoitoon erilaisten sairauksien (Taulukko 1)., Lääke oli ensimmäinen hyväksytty vuonna 1952 YHDYSVALTAIN Elintarvike-ja Drug Administration (FDA); vuonna 1989, se oli sisällytetty Lopulliseen Monografia ’Kylmä, Yskä, Allergia, Lääkitys, ja Anti-astmaatikko Lääke Tuotteita Yli-the-Counter, Ihmisten Käyttöön’ , 21 CFR 341. Sisällyttäminen Monografia perustettu guaifenesiini kuin turvallinen ja tehokas yskänlääke oireenmukaiseen hoitoon akuutti URTIs ja myös sallittua käyttää huumeita vakaa krooninen keuhkoputkentulehdus. Nykyään guaifenesiini on edelleen ainoa OTC-yskänlääke, jota laillisesti markkinoidaan Yhdysvalloissa.,
tämän artikkelin tarkoituksena on tarkastella tieteellistä näyttöä käytöstä guaifenesiini eri hengityselinten sairauksia ja tiivistää keskeisiä kliinisiä tutkimuksia. Yhden ainesosan tuotteena guaifenesiinin turvallisuusprofiili on hyväksyttävä sekä aikuis-että lapsipotilailla., Kuvaamme viimeaikaiset edistysaskeleet ymmärrystä guaifenesiini vaikutusmekanismi ja keskustelkaa lyhyesti perustelut sen käytön yhteydessä sen farmakologian, pharmacodymanics, ja kliininen teho profiili.
Limaa hengitysteiden toimintaa ja tautien
hengitysteiden on peitetty limaa, joka ylläpitää hengitysteiden kostutus ja toimii suojaava este hengitettäviä hiukkasia ja mikro-organismeja., Limaa entraps hengitettäviä hiukkasia, ja sitten kuljetetaan ulos keuhkoista lakaistaan liikkeitä epiteelin ripset—prosessi kutsutaan mukosiliaarisen välys (MCC) —ennen kuin on nielty tai expectorated. Hengitysteiden toiminnan ja terveyden ylläpitämiseen tarvitaan liman tuotannon, erityksen ja puhdistuman dynaaminen tasapaino.
hengitystieoireet voivat dramaattisesti muuttaa hengitysteiden liman koostumusta ja ominaisuuksia. Säätelyä mucins, high molecular-weight solunulkoisen mucopolysaccharides, että ovat kriittinen komponentit limaa, lisää liman viskositeetti; tämä voi pahentaa ruuhkia ., Patologinen ylituotantoa ja liman liikaeritys näkyvästi krooninen hengityselinten sairauksia, kuten krooninen keuhkoputkentulehdus, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) ja astma . Itse asiassa, liman liikaeritys on kuvattu tunnusmerkki krooninen keuhkoputkentulehdus ”fenotyyppi” . Koska liiallinen hengitysteiden limaa dramaattisesti estää MCC ja toimii laukaista yskä , normalisoituminen patologinen limaa on keskeinen tavoite monia terapeuttisia interventioita hengitysteiden sairaus.,
Guaifenesiini: useita vaikutuksia patologisen limaa
– Hoidon mucoactive huumeita on tärkeä tekijä hoitoon hengityselinten sairauksia, joissa liman liikaeritys on yleistä. Suuri määrä limaan suoraan tai välillisesti vaikuttavia lääkkeitä on tutkittu ja tarkistettu hyvin .
mukoaktiivisten lääkkeiden pääluokkia on neljä, joilla on erilaiset vaikutusmekanismit (Taulukko 2). Näistä vain mukolyyttiset ja yskänlääkkeet vaikuttavat suoraan liman ominaisuuksiin tai sen eritykseen., Aikaisemmat tutkimukset osoittivat, että guaifenesiini on useita vaikutuksia limaa, kuten määrän lisääminen keuhkoputkien eritteiden ja vähentää viskositeetti limaa. Tämä hengitysteiden eritteiden modulaatio parantaa niiden puhdistumaa edistämällä tehokkaampaa odotusta. Guaifenesiini voi myös olla suoria vaikutuksia hengitysteiden epiteelisolujen, myös tukahdutetaan musiini tuotantoa, vähentää limaa viscoelasticity, ja parannettu MCC . Erään tutkimuksen mukaan guaifenesiini ei vaikuta suoraan liman viskositeettiin . Guaifenesiinin vaikutukset eivät rajoitu limakoostumukseen (esim., lisäämällä limaa nesteytys tai muuttaa viscoelasticity); näyttää siltä, että lääkkeen suoraan tai välillisesti tavoitteita, useita prosesseja, mukaan lukien esto yskä refleksi herkkyys .
Farmakologian
Farmakokinetiikka
Guaifenesiini on ollut hyvin ominaista kemiallisesti . Eläinkokeet osoittivat, että guaifenesiini imeytyy yleensä hyvin ja sillä on vakiintunut farmakokineettinen profiili., Rotilla, kun annetaan by eri reitit, mukaan lukien suonensisäisen (IV) bolus, suun kautta letkulla (50 mg/kg, 25 mg/mL), ja mahalaukun, jejunal tai umpisuolen infuusiota (50 mg/kg 50 mg/mL), guaifenesiini saavutettu huippupitoisuus plasmassa (Cmax) 15-33 µg/mL . Aika päästä Cmax (Tmax) oli rotilla nopeammin, kun sitä annetaan suun kautta bolus (27 min) kuin mahalaukun, jejunal tai umpisuolen infuusiota (120 min) ., Rotilla hyötyosuus guaifenesiini kaikille maha-suolikanavan (GI) reitit oli ~70%, ja terminaalinen puoliintumisaika IV administration (~45 min) oli identtinen, jotka liittyvät eri GI routes of administration (45-54 min) .
guaifenesiini imeytyy hyvin ihmisen maha-suolikanavasta. Oraalisen kerta-annoksen guaifenesiini lapsipotilailla aiheita, Cmax saavutettiin noin 0,5 h ja eliminaation puoliintumisaika plasmassa oli noin 1 h . Aikuisilla koehenkilöillä Cmax saavutettiin 1.,69 s oraalisen kerta-annoksen IR guaifenesiini; terminaalisen eksponentiaalisen puoliintumisajan on noin 0.86 s , ja yhdiste ei ole enää havaittavissa veressä 8 h annoksen jälkeen.
imeytyessään guaifenesiini metaboloituu tehokkaasti ja erittyy sen jälkeen virtsaan. Guaifenesiinin ei tiedetä vaikuttavan sytokromi P450 (CYP) – järjestelmään eikä se ole tämän järjestelmän estäjä tai induktori. Guaifenesiini näyttää läpikäyvän sekä hapettumista että demetylaatiota. Lääke metaboloituu maksassa nopeasti hapettumalla β-(2-metoksifenoksi)-maitohapoksi ., Se demetylaatio BAE (hydroxyguaifenesin) suoritetaan O-demethylase, lokalisoitu maksan mikrosomeilla; noin 40% annoksesta erittyy tämä metaboliitti virtsassa sisällä 3 h. O-demethylase näyttää olevan tärkein entsyymi aineenvaihduntaa GGE . Oraalisen annostuksen (400 mg), yli 60% annoksesta on hydrolysoidun 7 h, ei vanhemman huumeiden havaittavissa virtsassa . Päämetaboliitit guaifenesiini (sekä aktiivinen) ovat beeta-2-metoksifenoksi-maitohappo ja hydroksi-guaifenesiini .,
In vitro ja eläinten tutkimukset tutkitaan vaikutusmekanismi
tähän mennessä useita vaikutusmekanismeja on kuvattu guaifenesiini. On oletettu, että guaifenesiini kykenee sen yskänlääke toimintaa kautta neurologisesta mekanismi: stimulaatio vagaalisten afferenttien hermojen mahalaukun limakalvon aktivoi vatsa-ja keuhko-refleksi, ja lisää nesteytystä hengitysteiden limaa . Tämän tueksi hypoteesi, rotilla tehty tutkimus osoitti, että suun kautta, mutta ei laskimoon guaifenesiini hallinnon lisääntynyt hengitysteiden eritteiden .,
keuhkoputken liman viskoelastisella käyttäytymisellä on tärkeitä seurauksia mukosiilipuhdistumalle. Tämä lima on liima, viskoelastinen geeli, biofysikaaliset ominaisuudet, jotka määräytyvät suurelta osin sotkuisia pitkän polymeeriset geeliä muodostava mucins: MUC5AC (ilmaistuna goblet-soluja) ja MUC5B (peräisin submukoosisen rauhaset) . Tulehduksellinen hengitysteiden sairauksia ja infektioita aiheuttaa limaa (mukaan lukien musiini glykoproteiineja) ylituotanto ja liikaeritys alkaen metaplastiset ja hyperplastinen pikari soluja, joka edistää limaa tukos hengitysteihin ., Lääkkeet, jotka vähentävät viskoelastisuutta, kuten tietyt mukolyytit, voivat hyödyttää sädepuhdistumaa.
Viime vuonna vitro-tutkimukset eriytetty ihmisen hengitysteiden epiteelin soluja, kasvanut ilma-neste rajapinta matkivat fysiologiset olosuhteet hengitysteissä, paljasti suorat vaikutukset guaifenesiini on hengitysteiden epiteelin . Kliinisesti relevanteilla annoksilla, guaifenesiini todettiin merkittävästi vähentää musiini (MUC5AC) tuotanto, liman viskositeettia ja elastisuutta, ja parantaa MCC ., Nämä tulokset olivat toistettavissa toisessa tutkimuksessa hengitysteiden epiteelisolujen esikäsitelty tulehduksellinen välittäjänä, IL-13, lisätä eritteiden ennen hoidon guaifenesiini, N-asetyylikysteiini, tai ambroxol . Guaifenesiini oli tehokkaampi kuin N-asetyylikysteiini tai ambroxol lisätä MCC hinnat, musiini estää eritystä, ja parantaa limaa reologian. Kuvassa 1 esitetään joitakin näistä putatiivisista toimintamekanismeista(Kuva. 1 A, – d)., Lisää in vivo farmakologian ja kliinisiä tutkimuksia tarvitaan edelleen valaista nämä havainnot ja määrittää, miten nämä mekanismit voidaan tehokkaimmin palvelukseen tuottamaan kliinisesti merkityksellisiä vaikutuksia kohderyhmien.
Mahdolliset vaikutukset guaifenesiini limaa krooninen tai akuutti hypersekretoriset hengityselinten sairauksia., a hengitystiet koostuu limaa geeli kerros epiteelin, joka sisältää värekarvallinen solut, Clara-soluja, pikari soluja ja submukoosisen rauhaset. Se mukosiliaarisen monimutkainen voi olla jaettu kaksi kerrosta – ylä-lima-geeli-kerros, joka sisältää MUC5AC ja MUC5B mucins, ja alempi kerros periciliary nestettä sisältävien solujen pinnalla-kytkettynä mucins. Mucociliary clearance (MCC) tapahtuu rytminen nuohous liikkeen värekarvojen. Pitkäaikainen altistuminen ärsyttäville aineille, kuten tupakansavulle tai allergeeneille, voi johtaa liman ylituotantoon ja liikaeritykseen., Guaifenesiini on oletettu, edistää mukosiliaarisen puhdistumaan kautta useita mekanismeja. (1) Epäsuora aktivointi/stimulaatio ruoansulatuskanavan vagaalisten afferenttien hermojen laukaisee refleksi parasympaattisen rauhas eritystä rauhaset limakalvon alaista ja pikari soluja (vihreät tähdet), lisäämällä nesteytystä limaa kerros tehokkaampia mukosiliaarisen puhdistumaan., Guaifenesiini myös vaikuttaa eritystä pikari ja Clara-soluja (punaiset tähdet), jolloin (2) vähentynyt musiini tuotanto ja eritys (vihreä ympyrä, pikari soluja; sinisiä neliöitä, Clara-soluja), ja (3) vähentää viscoelasticity limaa, joka lisää kykyä värekarvojen liikkeen poistaa limaa. Yhdessä nämä muutokset parantavat MCC: tä ja liman puhdistumaa. B-D guaifenesiini vaikuttaa suoraan MCC: hen liittyviin prosesseihin hengitysteiden epiteelisoluissa., Viljellyissä ihmisen eriytetty henkitorven ja keuhkoputkien epiteelisolujen, 24-h-hoidon guaifenesiini (2 tai 20 µg/mL) huomattavasti tukahdutetaan musiini tuotanto-ja musiini eritys (b), kun taas 6-h-hoidon guaifenesiini (2-200 µg/mL) merkittävästi parantaa mukosiliaarisen liikenne-hinnat (c). 1 h ja 6 h kuluttua guaifenesiini hoito (0-200 µg/mL), merkittävä annoksesta riippuvaa laskua havaittiin liman viskositeettia ja elastisuutta tyypillinen ciliary beat taajuus (1 rad/s) (d) mitattuna G*1 (vektori summa viskositeetti ja kimmoisuutta 1 rad/s). Paneelit B-d mukautettu Seagrave et al.,, 2011,
Ihmisen tutkimukset tutkitaan vaikutusmekanismi guaifenesiini
Tutkimukset potilailla, joilla on krooninen keuhkoputkentulehdus osoittanut, että guaifenesiini lisää MCC ja vähentää yskös viskositeetti . Bennett ja työtoverit verrattiin guaifenesiini ja lumelääkkeen vaikutusta in vivo MCC mittaamalla korko poisto hengitettynä radioaktiivista merkkiainetta hiukkasia keuhkoihin terve, savuton aikuisille. Guaifenesiini parannettu pienten hengitysteiden puhdistumaan vahva suuntaus kohti tilastollinen merkitsevyys (p = 0.07) ., Vastaavassa tutkimuksessa, jossa crossover suunnittelu vaikutusten arvioimiseksi guaifenesiini on MCC ja yskä puhdistuma (MCC/CC) hoitoon aikuisilla, joilla on akuutti rti-lääkkeet, se oli ilmoittanut, että vaikutus kerta-annos guaifenesiinille on MCC/CC voisi olla eriytetty kuin lumelääke, että tutkimus väestöstä .
tutkimus terveillä vapaaehtoisilla, joilla on ollut sinus tauti ei havaita merkittäviä eroja guaifenesiini ja lumelääkettä hoidon kannalta niiden vaikutuksia in vivo nenän MCC ., Sakariini hiukkanen kuljetusaika (STT) oli samanlainen guaifenesiini ja lumelääkettä, ja se oli ehdotti, että muita tekijöitä voi olla vaikutusta MCC-ja/tai sädekehän liikkuvuutta.
Guaifenesiini on osoitettu tehdä yskää tuottavampia , ja lisäksi on todettu estävät yskä refleksi herkkyys potilailla, joilla on akuutti URTIs . Kahdessa kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa ja lumekontrolloidussa tutkimuksessa tutkittiin vaikutuksia kerta-annos guaifenesiinille (400 mg ja 600 mg, vastaavasti) osallistujien vastaus nebulized kapsaisiini yskä haaste., Guaifenesiini vähensi merkittävästi yskänrefleksioherkkyyttä potilailla, joilla oli virusperäinen virtsaumpi, mutta ei terveillä vapaaehtoisilla. Kirjoittajat ehdottivat, että tämä vaikutus rajoittuisi urti-potilaisiin, koska heillä on ohimenevästi lisääntynyt yskänreseptoriherkkyys.
yksityiskohtaiset tiedot tässä kohdassa mainituista kliinisistä tutkimuksista ovat taulukossa 3.