Légúti megbetegedésekben, már ismert az egész a legtöbb felvett anamnézis, ma pedig helyileg társuló légúti megbetegedésekben is jelentős globális egészségügyi terhét., A statisztikák azt mutatják, több mint száz millió ember él krónikus légúti betegségek világszerte, míg az akut légúti fertőzések között a leggyakoribb oka az orvos hivatal látogatások .
a nyálkahártya kóros hiperszekréciója gyakori jellemzője számos akut és krónikus légzőszervi megbetegedésnek. Expectorants használják empirikusan kezelésére köhögés kiváltó oka a kóros váladék, célzás különböző mechanizmusok, amelyek elősegítik a fokozott nyálka hidratáció és a légutak clearance., A guaifenezin vagy a gliceril-guaiacolát-éter (GGE) orális expectorant és a vényköteles és over-the-counter (OTC) gyógyszerek gyakori összetevője a légzőszervi megbetegedésekhez. Annak ellenére, hogy széles körben alkalmazzák a mellkasi torlódások és az akut felső légúti fertőzésekkel (URTIs) összefüggő köhögés tüneti kezelésére, mint például a közönséges hideg, a guaifenesin pontos hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott.
a guaifenesin természetes gyógymódként történő alkalmazása az 1500-as évekre nyúlik vissza, amikor a guaiac fa kivonatokat az indiánok különböző betegségek kezelésére használták (1.táblázat)., A gyógyszer először elfogadta, 1952-ben az amerikai Food and Drug Administration (FDA); 1989-ben, az bekerült a Végső Monográfia a ‘Hideg, Köhögés, Allergia, Hörgőtágító, valamint Anti-asztmás Gyógyszer Termékek Over-the-Counter Emberi Felhasználásra’ , 21 CFR 341. A Monográfiába való felvétel megállapította, hogy a guaifenesin biztonságos és hatékony expectoráns az akut urti tüneti kezelésére, valamint lehetővé tette a gyógyszer stabil krónikus bronchitisben történő alkalmazását. Ma, guaifenesin még mindig az egyetlen OTC expectorant jogilag forgalmazott az USA-ban.,
A célja ennek a cikknek az, hogy a felülvizsgálat tudományos bizonyíték a használata guaifenezin a különböző légúti feltételeket, valamint összefoglalja a legfontosabb klinikai vizsgálatok. Egykomponensű termékként a guaifenesin elfogadható biztonsági profillal rendelkezik mind felnőtt, mind gyermekpopulációban., Leírjuk a guaifenezin hatásmechanizmusának megértésében elért közelmúltbeli előrelépéseket, és röviden megvitatjuk annak farmakológiai, farmakodimanikai és klinikai hatásossági profiljának összefüggésében történő alkalmazásának indokait.
Nyálka a légúti funkció, illetve a betegség
A légúti borított egy réteg nyálka, amely fenntartja légúti tápláló viselkedik, mint egy védőpajzs, hogy a belélegzett részecskéket, mikroorganizmusok., A nyálka belélegzi a belélegzett részecskéket, majd az epitheliális csillók—a mucociliáris clearance —nek (MCC) nevezett folyamat-elsöprő mozgásával a tüdőből szállítják ki, mielőtt lenyelik vagy kiürítik. A légutak működésének és egészségének fenntartásához dinamikus egyensúlyra van szükség a termelésben, a szekrécióban és a nyálka kiürülésében.
a légúti állapotok drámaian megváltoztathatják a légúti nyálkahártya összetételét és tulajdonságait. A mukinok, a nagy molekulatömegű extracelluláris mukopoliszacharidok, amelyek a nyálka kritikus összetevői, növelik a nyálkahártya viszkozitását; ez ronthatja a torlódást ., A nyálkahártya patológiai túltermelése és hiperszekréciója kiemelkedően jellemző krónikus légúti betegségekben, mint például krónikus bronchitis, krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) és asztma . Valójában a nyálkahártya hiperszekréciót a krónikus bronchitis “fenotípus” fémjeleként írták le . Mivel a túlzott légúti nyálkahártya drámaian gátolja az MCC-t, és a köhögés kiváltójaként szolgál, a kóros nyálkahártya normalizálása számos légzőszervi betegség terápiás beavatkozásának központi célja.,
Guaifenezin: több hatás a kóros váladék
Terápia mucoactive gyógyszerek egy fontos tényező, a kezelés a légúti feltételeket, amelyek bőséges nyákos váladék elterjedt. A nyálkahártyán közvetlenül vagy közvetve ható gyógyszerek nagy részét jól tanulmányozták és felülvizsgálták .
a mucoactive gyógyszerek négy fő osztálya van, különböző hatásmechanizmusokkal (2.táblázat). Ezek közül csak a mucolyticus és expectorant gyógyszerek hatnak közvetlenül a nyálkahártya tulajdonságaira vagy szekréciójára., A korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a guaifenezin többszörös hatással van a nyálkahártyára, például növeli a hörgőváladék mennyiségét és csökkenti a nyálka viszkozitását. Ez a moduláció a légúti váladék fokozza a clearance elősegítésével hatékonyabb köpködés. A guaifenezin közvetlen hatással lehet a légutak epiteliális sejtjeire is, beleértve az elnyomott mucin termelést, a nyálkahártya viszkoelaszticitását és a jobb MCC-t . Egy tanulmány kimutatta, hogy a guaifenezin nem hat közvetlenül a nyálkahártya viszkozitására . A guaifenezin hatásai nem korlátozódnak a nyálkahártya konzisztenciájának befolyásolására (pl.,, növeli a nyálkahártya hidratációját vagy megváltoztatja a viszkoelaszticitást); úgy tűnik, hogy a gyógyszer közvetlenül vagy közvetve több folyamatot céloz meg, beleértve a köhögési reflex érzékenység gátlását .
farmakológia
farmakokinetika
guaifenesin kémiailag jól jellemezhető. Állatkísérletek azt mutatták, hogy a guaifenezin általában jól felszívódik és farmakokinetikai profilja megalapozott., A patkányok, amikor által alkalmazott különböző útvonalak, beleértve intravénás (IV.) bolus, orális gyomorszonda (50 mg/kg 25 mg/mL), illetve a gyomor, jejunal vagy cecal infúziók (50 mg/kg 50 mg/mL), guaifenezin elért maximális plazmakoncentráció (Cmax) a 15-33 µg/mL . Patkányokban a Cmax (Tmax) elérésének ideje gyorsabb volt, ha orális bolusként (27 perc) adták, mint a gyomor, a jejunal vagy a cecal infúziók esetén (120 perc) ., Patkányokban a guaifenezin biohasznosulása minden gastrointestinalis (GI) útvonalon ~70% volt, és az IV terminális felezési ideje (~45 perc) megegyezett a különböző GI-kezelési módokkal (45-54 perc) .
a guaifenezin jól felszívódik a humán GI-traktusból. A guaifenezin egyszeri orális adagját követően gyermekekben a Cmax körülbelül 0, 5 óra alatt, a plazma eliminációs felezési ideje pedig körülbelül 1 óra volt . Felnőtt betegeknél a Cmax értéket 1-ben érték el.,69 óra az IR guaifenezin egyszeri orális adagját követően; a terminális exponenciális felezési idő körülbelül 0,86 óra, és a vegyület már nem mutatható ki a vérben 8 órával az adagolást követően.
felszívódás után a guaifenezin hatékonyan metabolizálódik, majd kiválasztódik a vizelettel. A guaifenezin nem ismert, hogy zavarja a citokróm P450 (CYP) rendszert, és nem is inhibitora vagy induktora ennek a rendszernek. Úgy tűnik, hogy a guaifenezin mind oxidáción, mind demetiláción megy keresztül. A gyógyszer gyorsan metabolizálódik a májban β-(2-metoxifenoxi)-tejsavvá történő oxidáció útján ., A GGE (hidroxiguaifenezin) demetilációját a máj mikroszómáiban lokalizált O-demetiláz végzi; a dózis körülbelül 40%-a ürül, mivel ez a metabolit a vizeletben 3 órán belül. O-demetiláz tűnik a GGE metabolizmusának fő enzimjének . Orális adagolást (400 mg) követően az adag több mint 60% – a hidrolizálódik 7 órán belül, a vizeletben nem észlelhető szülő gyógyszer . A guaifenezin (mindkettő inaktív) fő metabolitjai a béta-2-metoxifenoxi-tejsav és a hidroxi-guaifenezin .,
A hatásmechanizmust vizsgáló in vitro és állatkísérletek során eddig számos hatásmechanizmust írtak le a guaifenezinre vonatkozóan. Feltételezték, hogy a guaifenezin neurogén mechanizmuson keresztül fejt ki expectoráns aktivitását: a gyomornyálkahártya vagális afferens idegeinek stimulálása aktiválja a gastro-pulmonalis reflexet, és növeli a légúti nyálkahártya hidratációját . Ennek a hipotézisnek a alátámasztására patkányokon végzett vizsgálat kimutatta, hogy az orális, de nem intravénás guaifenesin adagolása növelte a légúti váladékot .,
a hörgő nyálkahártya viszkoelasztikus viselkedése fontos következményekkel jár a mucociliáris clearance-re. Ez a nyálka egy ragasztó, viszkoelasztikus gél, amelynek biofizikai tulajdonságait nagyrészt a hosszú polimer gélképző nyálkahártyák összefonódása határozza meg: MUC5AC (serlegsejtekben kifejezve) és MUC5B (submucosalis mirigyekből származik) . Gyulladásos légúti betegségek, fertőzések, mert nyálka (beleértve a mucin glikoproteinek) túltermelés, valamint bőséges nyákos a metaplastic, valamint hiperplasztikus kehely sejtek, amely hozzájárul a nyálka akadály airways ., A viszkoelaszticitást csökkentő gyógyszerek, például bizonyos mucolitikumok, előnyösek lehetnek a ciliáris clearance szempontjából.
Legutóbbi in vitro vizsgálatok segítségével differenciált emberi légúti hámsejtek, felnőtt egy levegő-folyadék határfelület, hogy utánozza, élettani körülmények között a légúti, kiderült, közvetlen hatásai guaifenezin a légúti hám . Klinikailag releváns dózisok esetén a guaifenezin szignifikánsan csökkentette a mucin (MUC5AC) termelését, a nyálka viszkozitását és rugalmasságát, valamint növelte az MCC-t ., Ezeket az eredményeket reprodukálni egy másik tanulmány a légúti hámsejtek előkezelt gyulladásos mediátor, IL-13, növeli a váladék a kezelés előtt guaifenezin, N-acetilcisztein, vagy ambroxol . A guaifenezin hatásosabb volt, mint az N-acetilcisztein vagy az ambroxol az MCC arány növelésével, gátolva a mucin szekréciót, és javítva a nyálka reológiáját. Az 1. ábra néhány ilyen feltételezett hatásmechanizmust mutat (ábra. 1a, – d)., További in vivo farmakológiai és klinikai vizsgálatokra lesz szükség ezen eredmények további tisztázásához és annak meghatározásához, hogy ezeket a mechanizmusokat hogyan lehet a leghatékonyabban felvenni a célpopulációkban klinikailag releváns hatások kiváltására.
a guaifenesin nyálkahártyára gyakorolt hatása krónikus vagy akut hiperszekréciós légúti körülmények között., a a légutak az epitéliumot borító nyálkagélrétegből állnak, amely magában foglalja a csillogó sejteket, a Clara sejteket, a serlegsejteket és a submucosalis mirigyeket. A mucociliáris komplex két rétegre osztható-egy felső nyálka gélrétegre, amely MUC5AC-ot és MUC5B mucinokat tartalmaz, valamint egy alsó perikiliáris folyadékrétegre, amely sejtfelszíni kötésű mucinokat tartalmaz. A mucociliáris clearance-t (MCC) a csillók ritmikus elsöprő mozgása befolyásolja. Az irritáló szereknek, például a cigarettafüstnek vagy az allergéneknek való hosszan tartó expozíció a nyálkahártya túltermeléséhez vagy hiperszekréciójához vezethet., A guaifenezint posztulálták, hogy számos mechanizmuson keresztül elősegítsék a mukociliáris clearance-t. (1) a gastrointestinalis vagalis afferens idegek indirekt aktiválása/stimulálása kiváltja a submucosalis mirigyek és serlegsejtek (zöld csillagok) reflex paraszimpatikus mirigyszekrécióját, növelve a nyálkahártyaréteg hidratációját a hatékonyabb nyálkahártya-clearance érdekében., Guaifenezin is befolyásolja a váladék a serleg pedig Clara sejtek (vörös csillag), ami a (2) csökkent mucin termelés váladék (zöld körökben, kehely sejtek; a kék négyzetek, Clara sejtek), illetve (3) csökkentett viscoelasticity nyálka, amely növeli a képesség, a csillók mozgását, hogy távolítsa el a nyálka. Ezek a változások együttesen növelik az MCC és a nyálka clearance-ét. a B-D guaifenezin közvetlen hatással van az MCC-vel kapcsolatos folyamatokra a légúti hámsejtekben., A tenyésztett humán differenciált tracheobronchialis epiteliális sejtekben a 24 órás guaifenezin-kezelés (2 vagy 20 µg/mL) jelentősen elnyomta a mucin termelést és a mucin szekréciót (B), míg a 6 órás guaifenezin-kezelés (2-200 µg/mL) jelentősen növelte a mucociliáris transzport sebességét (c). 1 h 6 h után guaifenezin kezelés (0-200 µg/mL), jelentős dózis-függő csökkenését figyelték meg a nyák viszkozitását, a rugalmasság, a tipikus sugártest verte frekvencia (1 rad/s) (d) által mért G*1 (vektor összege viszkozitás, a rugalmasság, 1 rad/s). Panelek B-d igazítani Seagrave et al.,, 2011
Humán vizsgálatok is vizsgálja a hatásmechanizmusa guaifenezin
Vizsgálatok a betegek krónikus bronchitis bizonyította, hogy guaifenezin növeli MCC, valamint csökkenti a köpet viszkozitás . Bennett és munkatársai összehasonlították a guaifenezin és a placebo in vivo MCC hatását az egészséges, nemdohányzó felnőttek tüdejéből belélegzett radioaktív nyomjelző részecskék eltávolításának mértékének mérésével. A Guaifenesin megnövelte a kis légúti clearance-t, erős tendencia a statisztikai szignifikancia felé (p = 0, 07) ., Egy hasonló tanulmány egy crossover design, hogy értékelje a hatását guaifenezin az MCC köhögés clearance (MCC/CC) a felnőttek akut RTIs, azt jelentették, hogy a hatás az egy adag guaifenezin az MCC/CC nem lehet differenciált, mint a placebo a vizsgálati populáció .
egy olyan egészséges önkénteseken végzett vizsgálat, amelynek kórtörténetében sinus betegség szerepelt, nem mutatott szignifikáns különbséget a guaifenezin és a placebo-kezelés között az in vivo orr MCC-re gyakorolt hatásuk tekintetében ., A szacharin részecske tranzitideje (STT) hasonló volt a guaifenezinnel és a placebóval, és azt javasolták, hogy további tényezők befolyásolhatják az MCC és/vagy a ciliáris motilitást.
Guaifenesin kimutatták, hogy a köhögés produktívabb, továbbá azt találták, hogy gátolja a köhögés reflex érzékenységét akut Urtisben szenvedő betegeknél . Két kettős-vak, randomizált és placebo-kontrollos vizsgálatban tanulmányozták a guaifenezin egyszeri adagjának (400 mg, illetve 600 mg) hatását a résztvevők porlasztott kapszaicin köhögési kihívásra adott válaszára., Guaifenesin jelentősen csökkentette a köhögés reflex érzékenységét vírusos Urtisben szenvedő betegeknél, de nem egészséges önkénteseknél. A szerzők azt sugallták, hogy ez a hatás az URTIs-ben szenvedő betegekre korlátozódott, mivel átmenetileg megnövekedett köhögésreceptor-érzékenységük volt.
Az ebben a szakaszban említett klinikai vizsgálatok részletei a 3. táblázatban találhatók.