For en oppdatering til denne artikkelen, leste Riktig Gabapentin Dosering for Nevropatisk Smerte her.
Nevropatisk smerte fører til betydelig sykelighet i Usa.
forekomsten av perifer nevropati er anslått til ca 2,4% av befolkningen.1 Av 14 millioner OSS personer med diabetes, omtrent 25% opplever smertefull diabetisk nevropati.
til Tross for fremskritt i vaksinasjon for varicella zoster virus, rundt 25% av pasienter med en herpes zoster infeksjon vil utvikle vedvarende nevropatisk smerte.,2 Mer enn 85% av pasienter med nevropatisk smerte forårsaket av perifer nevropati vil kreve behandling med legemidler.
Dessverre, det er få head-to-head studier å sammenligne agenter for nevropatisk smerte, så å velge det beste alternativet kan være vanskelig.
Pregabalin og gabapentin regnes ofte som første-linje behandling for ulike nevropatisk smerte syndromer, generelt, uavhengig av årsak.1 Fordi produktene er så variabel, denne artikkelen sammenligner farmakokinetikk (PK) og pharmacodynamics (PD) av pregabalin med ulike gabapentin formuleringer, og dekker også konvertering regimer.,
Farmakokinetikk av pregabalin og gabapentin
Begge pregabalin og gabapentin er antiepileptiske medisiner som bar strukturell likhet med gamma-aminobutyric acid (GABA), selv om ingen representant har aktivitet i GABA er nevrale systemer.
Selv om den eksakte mekanismen for handling er noe uklart, narkotika’ effekt på nevropatiske smerter er knyttet til deres evne til å binde seg til spenning-gating kalsium-tv i det sentrale nervesystemet (CNS), spesielt til alfa-2-delta protein., Dette bindende reduserer nevrotransmitter utgivelse i CNS som et resultat av redusert kalsium tilstrømningen gjennom gating-tv.3
Gabapentin er indisert som tillegg terapi for delvis beslag, og postherpetic neuralgia.4 Pregabalin er angitt for samme bruker som gabapentin, pluss behandling av fibromyalgi, og nevropatisk smerte assosiert med diabetes, spesielt diabetiker neuropathy.5
Generelle, farmakokinetiske profiler av disse 2 medisiner er noe lignende, men de har også noen vesentlige forskjeller.,
For eksempel, både legemidler som er strukturelt lik aminosyren leucin. På grunn av dette, kan de både gjennomgå tilrettelagt transport over cellulære membraner gjennom systemet L-aminosyrer og transportører.3 Dette er den viktigste form for absorpsjon for gabapentin og pregabalin, med unntak av et utvidet-release gabapentin prodrug til å bli diskutert senere.
Men, pregabalin kan enten ha et ekstra system for absorpsjon eller bli bedre transportert enn gabapentin, som det er nesten fullstendig absorbert, mens gabapentin er det ikke., I tillegg absorpsjon av gabapentin er begrenset til tynntarmen, mens pregabalin absorberes gjennom tynntarmen og strekker seg til den stigende tykktarmen.
Gabapentin er mer langsomt og varierer mellom absorbert, med topp plasma konsentrasjoner rundt 3 timer etter dose. Pregabalin absorberes raskt, med maksimal hastighet av absorpsjonen være 3 ganger så stort som gabapentin. Det når peak blod konsentrasjoner innen en time etter inntak.
Absorpsjon av gabapentin er saturable, fører til en ikke-lineær farmakokinetiske profilen., Som gabapentin doser øke arealet under kurven (AUU) følger ikke proporsjonalt. I motsetning til gabapentin, absorpsjon av pregabalin er ikke saturable, og stoffet har en lineær farmakokinetiske profilen.
biotilgjengeligheten av generisk gabapentin i tablet og kapsel formuleringer tilsvarende merke-navn Neurontin er ca 80% ved lavere doser, for eksempel 100 mg hver 8 timer, men bare 27% biotilgjengelig ved doser på 1600 mg hver 8 timer.3,4 Dette skiller seg sterkt fra pregabalin, som har en mer enn 90% biotilgjengelighet over en dosering varierer fra 75 mg til 900 mg daglig fordelt på flere doser.,3
Gabapentin er biotilgjengelighet for sitt tiltenkte pasienten befolkning er også mer variabel enn pregabalin er biotilgjengelighet. Variasjon blant pasienter antas å være 10% til 15% med pregabalin og 20% til 30% med gabapentin.3
til Slutt, mat øker AUU av gabapentin med ca 10%, med ingen endring i tid til maksimal konsentrasjon (tmax). I kontrast, AUU av pregabalin er upåvirket av mat, selv om opptaket er tregere.3
Distribusjon av gabapentin og pregabalin er svært lik., Verken agenten er bundet av i stor grad til en plasma proteiner, redusere sannsynligheten for å bedøve vekselsvirkningene på grunn av protein binding. Begge har høy oppløsning i vann, og volumet av distribusjon av hver er lik (0.8 L/kg og 0,5 L/kg for gabapentin og pregabalin, henholdsvis).3
Bedøve-bedøve vekselsvirkningene er usannsynlig for både pregabalin og gabapentin. Verken pregabalin heller gabapentin er påvirket av cytokrom (CYP) bedøve vekselsvirkningene, som verken stoffet er metaboliseres av CYP-enzymer. Både gjennomgå metabolisme til en ubetydelig grad (<1%).,
Renal utskillelse er den viktigste metoden for begge legemidlene’ eliminering fra kroppen. Agenter som reduserer tynntarmen motilitet kan teoretisk sett føre til en økning i absorpsjon av gabapentin, fordi det er ikke helt absorbert. Men, som pregabalin er mer enn 90% absorbert, dets absorpsjon påvirkes ikke av endringer i tynntarmen motilitet.3
Gabapentin formuleringer
Gabapentin er også tilgjengelig i 2 utvidet-release formulering: en tablett (Gralise) og en mage-retentive prodrug, gabapentin enacarbil (Horizant).,
Begge har forskjellige farmakokinetikk og er ikke utskiftbare med standard formuleringer, den originale som er Neurontin. Bivirkninger av disse nye formuleringer som er lik standard formuleringer.6,7
Gralise er indikert for postherpetic neuralgia, og tas som en 1800 mg vedlikehold dose én gang per dag. AUU av 1800 mg Gralise er litt mindre enn 1800 mg av standard formulering. I tillegg er den gjennomsnittlige maksimale konsentrasjon (Cmax) av Gralise er litt høyere enn 1800 mg av standard form, og minimum konsentrasjon (Cmin) er litt lavere., Til slutt, Tmax er økt i utvidet-release form.
Selv om maten ikke smakfult påvirke AUU av standard skjemaer av gabapentin, Gralise bør tas med mat fordi biotilgjengeligheten er betydelig økt (33% 118%, avhengig av måltidet er fett innhold).6
Horizant er en prodrug av gabapentin indikert for postherpetic neuralgia og rastløse ben syndrom. Anbefalt vedlikehold dose er 600 mg to ganger om dagen. Doser som er større enn 1200 mg daglig er ikke anbefalt, som bivirkninger øke uten en tilsvarende økning i effekt.,7
Biotilgjengelighet av gabapentin enacarbil er ca 75%, som er noe bedret i løpet av standard formulering. Det absorberes gjennom tynntarmen gjennom en proton-knyttet monocarboxylate transporter (MCT-1).
i Motsetning til den opprinnelige formulering, absorpsjon av gabapentin enacarbil er ikke mettet på høye doser, som MCT-1 er uttrykt i høye nivåer i tarmkanalen. Stoffet gjennomgår nesten fullstendig første pass hydrolyse å gabapentin av ikke-spesifikke carboxylesterases hovedsakelig i enterocytes, så vel som i leveren til en utleier grad.,
Forbruket av alkohol øker utgivelsen av gabapentin enacarbil fra utvidet-release nettbrett. Derfor, alkohol bør unngås når du tar Horizant på grunn av økt risiko for bivirkninger.7
Som standard formuleringer av gabapentin, Gralise og Horizant er ikke metaboliseres til en betydelig grad av fase i stoffskiftet, og de er verken underlaget eller en hemmer av p-glykoprotein. Alle former for gabapentin må justeres i renal dysfunksjon, som ligner på standard formuleringer.,6,7
En vurdering funnet at dette er utvidet-release formuleringer har lignende effekt til vanlige, og de kan også ha færre uønskede hendelser.8
Begge pregabalin og gabapentin er godt tolerert. Svimmelhet og søvnighet er den mest vanlige bivirkninger i begge stoffene (>20% sett i gabapentin).3-5 Forvirring og perifert ødem har også blitt rapportert med gabapentin.4
Med både medisiner, bivirkninger er dose-avhengig og reversible hvis medisinen er avviklet.,3 brå seponering av enhver form for gabapentin er ikke anbefalt fordi tilbaketrekning symptomer som angst, søvnløshet, kvalme, smerter, og svetting kan presentere. Ved seponering gabapentin det anbefales å tilspisse dosen over en uke minst.
Som med alle antiepileptika, økt risiko for selvmordstanker er mulig.4,5
Pharmacodynamics av pregabalin og gabapentin
Gabapentin og pregabalin kan variere i form av bindende affinitet og styrke., Pregabalin har en økt bindende affinitet for alfa-2-delta protein og er en mer potent smertestillende i nevropatisk smerte sammenlignet med gabapentin.3
En studie utviklet en befolkning farmakokinetiske modell sammenligne pregabalin med gabapentin.9 forfatterne beregnede verdier for konsentrasjon av stoffet som vil gi en halv maksimal farmakologiske svar (EC50) og brukes disse verdiene til å vurdere styrken av 2 medisiner.
Basert på studier av gabapentin og pregabalin i epilepsi, og EC50-verdier av pregabalin og gabapentin ble anslått til å være om 9.77 mg/mL og 23.,9 mg/mL, resp.9 Fra disse dataene, pregabalin ble anslått til å være omtrent 2,4 ganger mer potent. For nevropatisk smerte, pregabalin er styrke forholdet kan bli enda større.
ved Hjelp av studier i postherpetic neuralgia, som EC50 verdier av pregabalin og gabapentin ble anslått til å være om 4.21 mg/mL og 11.7 mg/mL, resp. Basert på disse verdiene, pregabalin ble anslått til å være rundt 2,8 ganger mer potent enn gabapentin.9
Pregabalin og gabapentin avvike noe i forhold til deres dose-respons-kurver.,
En studie analyserte data fra fase 2 studier av gabapentin og pregabalin og opprettet en farmakodynamiske modell.3 forfatterne fant at pasienter med postherpetic neuralgia, betyr smerte score redusert som dose av både gabapentin og pregabalin økt.
Men studien også avdekket et platå av gabapentin effekt på å redusere smerte på rundt 3600 mg/dag. I kontrast, den smertestillende effekten av pregabalin fortsatte å øke opp til maksimal dose av 450 mg/dag.3
Pregabalin også utstilt en brattere dose-respons kurve enn gabapentin., Basert på dose-respons-kurver spådde i denne modellen, kan en dose på 450 mg/dag av pregabalin tilsvarer ca 3600 mg/dag gabapentin.3
Konvertering fra gabapentin å pregabalin
For klinikere som ønsker å konvertere pasienter fra gabapentin å pregabalin, er det noen studier som gjennomgått en slik konvertering.
En kohortstudie anmeldt nytten av å bytte pasienter med nevropatisk smerte på grunn av perifer neuropathy fra gabapentin å pregabalin.10 studien fulgte pasienter som ble slått fra gabapentin å pregabalin og deretter sammenlignet dem til de som bodde på gabapentin., Forfatterne også stratifisert pregabalin gruppe videre til de som responderte godt eller dårlig til å gabapentin, med gabapentin stoppet etter den natten dose og pregabalin i gang neste morgen.,
Doser ble slått med følgende algoritme:
- Gabapentin ≤900 mg/dag → pregabalin 150 mg/dag
- Gabapentin 901 mg/dag til 1500 mg/dag → pregabalin 225 mg/dag
- Gabapentin 1501 mg/dag 2100 mg/dag → pregabalin 300 mg/dag
- Gabapentin 2101 mg/dag 2700 mg/dag → pregabalin 450 mg/dag
- Gabapentin >2700 mg/dag → pregabalin 600 mg/dag
Denne raske endringen var generelt godt tolerert av pasientene.,
forfatterne fant at de som svarte godt til å gabapentin og de som ikke viste ekstra fordel med redusert smerte når de ble slått til pregabalin. Pasienter som tar pregabalin hadde også forbedret smerte kontroll sammenlignet med de som forble på gabapentin.
Bytte til pregabalin resulterte i bedre smertelindring og også færre uønskede hendelser. Dette var spesielt sant for pasienter som tidligere har reagert gabapentin.
– Pasienter som har opplevd uønskede hendelser med gabapentin ble mer sannsynlig å også oppleve uønskede hendelser med pregabalin., Disse pasientene var også mer tilbøyelige til å slutte med bruk av pregabalin enn de som svarte godt til både gabapentin og pregabalin.10
en Annen liten studie som sammenlignet grad av smertelindring med gabapentin å pregabalin i pasienter med postherpetic neuralgia for å nærmere bestemme tilsvarende dosering mellom 2 medisiner.11
Pasientene ble slått fra gabapentin å pregabalin ved hjelp av en sjettedel dose av gabapentin med uendret dosering frekvens., Etter bytte medisiner, pasienter rapporterte tilsvarende smertelindring og bivirkninger, med unntak av en økt forekomst av perifert ødem i pregabalin gruppe.
forfatterne konkluderte med at den smertestillende effekten av pregabalin var ca 6 ganger at gabapentin.11
Andre studier har sett på metoder for å konvertere gabapentin å pregabalin. En slik prøving brukes befolkningen farmakokinetiske modeller for å undersøke 2 mulige scenarier for konvertering gabapentin å pregabalin, ved hjelp av forholdet 6:1 gabapentin å pregabalin.,9
Det første scenariet er involvert avvikling gabapentin og umiddelbart starter pregabalin ved neste planlagte dosering periode. Det andre alternativet inkludert en gradvis overgang fra gabapentin å pregabalin.
I denne andre scenariet er gabapentin dosen ble redusert med 50%, og 50% av ønsket pregabalin dose ble gitt samtidig til 4 dager. Etter denne tid, er gabapentin ble avviklet og pregabalin ble økt til full ønsket dose.,
modellen sett på overgangen pasienter fra gabapentin å pregabalin på ulike doser, inkludert:
- Gabapentin 900 mg/dag → pregabalin 150 mg/dag
- Gabapentin 1800 mg/dag → pregabalin 300 mg/dag
- Gabapentin 3600 mg/dag → pregabalin 600 mg/dag
Begge scenariene var rask og sømløs, slik forfatterne konkluderte med at enten teknikk kan være en effektiv metode for å slå pasienter mellom medikamentene.,9
Siste tanker
Om pregabalin og gabapentin har noe som ligner farmakokinetiske og farmakodynamiske profiler, det er klart signifikante forskjeller. Totalt sett pregabalin har mer forutsigbar farmakokinetikk, og det viser også en sterkere bindende affinitet til målet reseptor, økt styrke, og en brattere dose-respons kurve i nevropatisk smerte som ikke platået over anbefalt dosering nivåer.
noen studier har funnet at pregabalin har færre bivirkninger og kan være mer effektive for nevropatisk smerte enn gabapentin., Flere studier gjennomgang av konvertering av gabapentin å pregabalin forutsi at en grov ratio for konvertering som er i ferd med 6:1 gabapentin å pregabalin. I tillegg er det et direkte bytte fra gabapentin å pregabalin synes å være godt tolerert, noe som gjør konvertering enkelt.
Klinikere bør være oppmerksom på at pregabalin har ulike farmakokinetiske og farmakodynamiske fordeler over gabapentin, og en konvertering mellom 2 medisiner er ofte godt tolerert.
Denne artikkelen ble skrevet i samarbeid med Daralyn En Morgenson BS, PharmD. Dr., Morgenson fikk sin BACHELORGRAD i psykologi fra University of Nebraska-Lincoln og hennes PharmD fra University of Nebraska Medical Center College of Pharmacy. Hun holder for tiden på med å fullføre en PGY1 apotek opphold på Stratton VA Medical Center, med fokus på ambulerende omsorg.
Denne artikkelen er den eneste verk av forfattere og uttalte meninger/påstander ikke gjenspeiler den oppfatning av arbeidsgivere, ansatte tilknyttede selskaper, og/eller farmasøytiske selskaper som er notert.
- Toth C. Substitusjon av gabapentin behandling med pregabalin terapi i nevropatisk smerte på grunn av perifer nevropati., Smerte Med. 2010;11(3):456-65.
- Blommel ML, Blommel AL. Pregabalin: en antiepileptiske agent nyttig for nevropatisk smerte. Am J Helse-Syst Pharm. 2007;64(14):1475-82.
- Bockbrader HN, Wesche D, Miller R, S Kapell, Janiczek N, Burger S. En sammenligning av farmakokinetikk og pharmacodynamics av pregabalin og gabapentin. Clin Farmakokinetikk. 2010;49(10):661-9.
- Neurontin . New York, ny: Park-Davis, Division of Pfizer; desember 2013.
- Lyrica . New York, ny: Park-Davis, Division of Pfizer; desember 2013.
- Horizant . Santa Clara, CA: Xenoport Inc; juli 2015.,
- Gralise . Newark, CA, Mai 2014.
- Moore RA, Wiffen PJ, Derry S, Toelle T, Ris AS. Gabapentin for kroniske nevropatiske smerter og fibromyalgi i voksne. Cochrane Database Syst Rev-2014;4:CD007938.
- Bockbrader HN, Wesche D, Miller R, S Kapell, Janiczek N, Burger S. En sammenligning av farmakokinetikk og pharmacodynamics av pregabalin og gabapentin. Clin Pharmacokinet. 2010;49(10):661-9.
- Toth C. Substitusjon av gabapentin behandling med pregabalin terapi i nevropatisk smerte på grunn av perifer nevropati. Smerte Med. 2010;11(3):456-65.,
- Ifuku M, Iseki M, Hidaka jeg, Morita Y, Komatus S, Inada E. Utskifting av gabapentin med pregabalin i postherpetic neuralgia terapi. Smerte Med. 2011;12(7):1112-6.