Luftveier forholdene har vært kjent for gjennom det meste av innspilte medisinsk historie, og i dag dødelighet og sykelighet assosiert med luftveiene forhold representerer en betydelig global helse byrde., Statistikken viser over hundre millioner mennesker som lever med kroniske luftveissykdommer forhold over hele verden , mens akutte luftveisinfeksjoner er blant de vanligste årsakene til lege kontor besøk .
Patologisk hypersecretion av slim er en vanlig funksjon i mange akutte og kroniske luftveissykdommer forhold. Expectorants er brukt empirisk til å behandle hoste med en underliggende årsak til patologisk slim, ved å målrette ulike mekanismer som fremmer økt slim hydrering og klarering fra luftveiene., Guaifenesin, eller glyceryl guaiacolate ether (GGE), er en muntlig slimløsende og en vanlig ingrediens i reseptbelagte og over-the-counter (OTC) medisiner for luftveiene forhold. Til tross for sin bredt bruk for symptomatisk behandling av brystet lunger og hoste forbundet med akutt øvre luftveier infeksjoner (URTIs), for eksempel forkjølelse, guaifenesin er nøyaktige virkningsmekanismen er ikke fullt utredet.
bruk av guaifenesin som et naturlig middel som kan dateres tilbake til 1500-tallet, da guaiac treet ekstrakter ble brukt av indianerne for å behandle ulike sykdommer (Tabell 1)., Stoffet ble først akseptert i 1952 av US Food and Drug Administration (FDA); i 1989, ble inkludert i den Endelige Monografi for «Kaldt, Hoste, Allergi, Bronkodilatator, og Anti-astmatisk Bedøve Produkter for Over-the-Counter Menneskelig Bruk’ , 21 CFR 341. Inkludering i Monografi etablert guaifenesin som en trygg og effektiv slimløsende for symptomatisk behandling av akutt URTIs og også tillatt bruk av stoffet i stabil kronisk bronkitt. I dag, guaifenesin er fortsatt den eneste OTC slimløsende lovlig markedsføres i USA.,
formålet med denne artikkelen er å gjennomgå vitenskapelige bevis for bruk av guaifenesin i forskjellige luftveier forhold, og for å oppsummere viktige kliniske studier. Som en enkelt ingrediens produkt, guaifenesin har et akseptabelt sikkerhets-profil både voksne og pediatric bestander., Vi beskriver nylige fremskritt i forståelsen av guaifenesin er mekanismen for handling og kort diskutere begrunnelsen for bruk i forbindelse med dens farmakologi, pharmacodymanics, og klinisk effekt profil.
Slim i luftveiene funksjon og sykdom
luftveiene er dekket med et lag av slim, som opprettholder luftveiene fukting og fungerer som en beskyttende barriere for å inhalerte partikler og mikroorganismer., Slim entraps inhalerte partikler og blir deretter transportert ut av lungene ved feiende bevegelser av epiteliale cilia—en prosess som kalles mucociliary klaring (MCC) —før de svelges eller expectorated. En dynamisk balanse mellom produksjon, sekresjon, og åpning av livmorhalsen er nødvendig for å opprettholde luftveienes funksjon og helse.
Luftveier forhold kan dramatisk endre luftveiene slim sammensetning og egenskaper. Upregulation av mucins, høy molekylær-vekt ekstracellulære mucopolysaccharides som er kritiske komponenter av slim, øker slim viskositet; dette kan forverre lunger ., Patologisk overproduksjon og hypersecretion av slim fremtredende plass i kroniske luftveissykdommer tilstander som kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og astma . Faktisk, slim hypersecretion har blitt beskrevet som en kjennetegnet av kronisk bronkitt «fenotype» . Siden overdreven luftveier slim dramatisk hindrer MCC og fungerer som en trigger for hoste , normalisering av patologiske slim er et sentralt mål for mange terapeutiske intervensjoner i åndedretts sykdom.,
Guaifenesin: flere effekter på patologisk slim
Terapi med mucoactive legemidler er en viktig faktor i behandlingen av luftveiene forhold som slim hypersecretion er utbredt. Et stort antall legemidler som virker direkte eller indirekte på slimet har vært godt studert og vurdert .
Det er fire viktigste klasser av mucoactive medikamenter med ulike virkningsmekanismer (Tabell 2). Ut av disse, bare mucolytic og slimløsende medikamenter handle direkte på i livmorhalsen egenskaper eller sekresjon., Tidligere studier viste at guaifenesin har flere effekter på slim, som for eksempel å øke volumet av bronkial sekret og redusere slim viskositet. Dette modulasjon av sekreter fra luftveiene forbedrer deres klaring ved å fremme mer effektiv oppspytt. Guaifenesin kan også ha direkte effekter på luftveiene epitelceller, inkludert undertrykt mucin produksjon, redusert slim viskoelastisitet, og forbedret MCC . En studie viste at guaifenesin ikke handle direkte på i livmorhalsen viskositet . Effekten av guaifenesin er ikke begrenset til å påvirke slim konsistens (f.eks., øker slim fuktighet eller endre viskoelastisitet); det ser ut til at stoffet direkte eller indirekte mål at flere prosesser, blant annet hemming av hoste refleks følsomhet .
Farmakologi
Farmakokinetikk
Guaifenesin har blitt godt preget kjemisk . Dyrestudier viste at guaifenesin er generelt godt absorbert, og har en etablert farmakokinetiske profilen., I rotter, når administreres av ulike ruter inkludert intravenøs (IV) bolus, muntlig gavage (50 mg/kg, 25 mg/mL), og mage, jejunal eller cecal infusjoner (50 mg/kg 50 mg/mL), guaifenesin oppnådde maksimal plasma konsentrasjon (Cmax) av 15-33 µg/mL . Tid til å nå frem til Cmax (Tmax) i rotter var raskere når gitt som en muntlig bolus (27 min) enn med mage, jejunal eller cecal infusjoner (120 min) ., I rotter, biotilgjengeligheten av guaifenesin for alle gastrointestinal (GI) ruter var ~70%, og en terminal halveringstid på IV-administrasjon (~45 min) var identisk med den som er forbundet med ulike GI ruter av administrasjonen (45-54 min) .
Guaifenesin er godt absorbert fra menneskets mage-tarmkanalen. Etter en enkelt oral dose av guaifenesin i pediatrisk fag, Cmax ble nådd i ca 0,5 t og plasma-eliminering half-life var ca 1 t . I voksen fag, Cmax ble oppnådd i 1.,69 h etter en enkelt oral dose av IR guaifenesin; terminalen eksponentiell halveringstid er ca 0.86 h , og forbindelsen er det ikke lenger kan påvises i blodet på 8 h post dose.
Når absorbert, guaifenesin er effektivt metaboliseres og senere skilles ut i urinen. Guaifenesin er ikke kjent for å forstyrre cytokrom P450 (CYP) – system, eller er det en hemmer eller induserer av dette systemet. Guaifenesin ser ut til å gjennomgå både oksidasjon og demetylering. Stoffet er raskt metabolisert i leveren via oksidasjon til β-(2-methoxyphenoxy)-melkesyre ., Den demetylering av GGE (hydroxyguaifenesin) er utført av O-demethylase, lokalisert i levermikrosomer; ca 40% av en dose utskilles som denne metabolitten i urinen innen 3 t. O-demethylase synes å være den viktigste enzymet for metabolismen av GGE . Etter oral dosering (400 mg), mer enn 60% av en dose er hydrolysert innen 7 t, med ingen overordnede stoffet kan påvises i urinen . De viktigste metabolitter av guaifenesin (både inaktiv) er beta-2-methoxyphenoxy-melkesyre og hydroxy-guaifenesin .,
In vitro og i dyreforsøk undersøke mekanismen for handling
Til dato, flere mekanismer har blitt beskrevet for guaifenesin. Det har vært postulert at guaifenesin utøver sin slimløsende aktivitet via en neurogenic mekanisme: en stimulering av vagal afferente nerver i gastrisk mucosa aktiverer gastro-lunge-refleks, og øker hydrering av slim i luftveiene . Til støtte for denne hypotesen, en studie i rotter vist at muntlig, men ikke intravenøs guaifenesin administrasjon økt sekreter fra luftveiene .,
viskoelastisk oppførsel av bronkial slim har viktige konsekvenser for mucociliary klaring. Dette slimet er en selvklebende, viskoelastisk gel, den biofysiske egenskaper som i stor grad bestemmes av forviklinger i lang polymere gel-forming mucins: MUC5AC (uttrykt i goblet celler) og MUC5B (som stammer fra submucosal kjertler) . Inflammatoriske sykdommer i luftveiene og forårsake infeksjoner slim (inkludert mucin glycoproteins) overproduksjon og hypersecretion fra metaplastic og hyperplastic goblet celler som bidrar til slim obstruksjon av luftveiene ., Medisiner som reduserer viskoelastisitet, for eksempel visse mucolytics, kan ha nytte ciliary klaring.
Nylig in vitro studier med differensiert menneskelige luftveiene epitelceller, dyrket ved en luft-væske-grensesnitt for å etterligne fysiologiske forhold i luftveiene, som ble vist direkte effekter av guaifenesin på luftveiene epitel . Ved klinisk relevante doser, guaifenesin ble funnet å betydelig redusere mucin (MUC5AC) produksjon, slim viskositet og elastisitet, og for å forbedre MCC ., Disse resultatene ble replikert i en annen studie på luftveiene epitelceller pre-behandlet med en inflammatorisk megler, IL-13, for å øke sekret før behandling med guaifenesin, N-acetylcysteine, eller ambroxol . Guaifenesin var mer effektiv enn N-acetylcysteine eller ambroxol på å øke MCC priser, hemme mucin sekret, og forbedre slim rheology. Figur 1 viser noen av disse mulige virkningsmekanismer (Fig. 1a,-d)., Ytterligere in vivo farmakologi og kliniske studier vil være nødvendig for å ytterligere belyse disse funnene og finne ut hvordan disse mekanismene kan være mest effektivt rekruttert til å produsere klinisk relevante effekter i målgrupper.
Antatte virkninger av guaifenesin på slim i kroniske eller akutte hypersecretory luftveier forhold., en luftveiene er sammensatt av en slim gel lag som dekker epitel, som inkluderer ciliated celler, Clara celler, goblet celler og submucosal kjertler. Den mucociliary komplekset kan deles inn i to lag – et øvre slim gel lag som inneholder MUC5AC og MUC5B mucins, og et lavere lag av periciliary væske som inneholder cellen bakke-bundet mucins. Mucociliary klaring (MCC) er berørt av rytmisk feiende bevegelse av cilia. Langvarig eksponering for irritanter som sigarettrøyk eller allergener kan føre til overproduksjon og hypersecretion av slim., Guaifenesin har gjort framlegg om å fremme mucociliary klaring via en rekke mekanismer. (1) Indirekte aktivisering/stimulering av fordøyelsessystemet vagal afferente nerver utløser refleks parasympatiske kjertel sekresjon fra submucosal kjertler og goblet celler (grønne stjerner), økende fuktighet av slim lag for en mer effektiv mucociliary klaring., Guaifenesin også påvirker utskillelsen fra pokal og Clara celler (red stars), noe som resulterer i (2) redusert mucin produksjon og sekresjon (grønne sirkler, goblet celler; blå firkanter, Clara-celler), og (3) redusert viskoelastisitet av slim, noe som øker muligheten for ciliary bevegelse for å fjerne slim. Til sammen vil disse endringene kunne øke MCC og slim klaring. b–d Guaifenesin har direkte effekter på MCC-relaterte prosesser i luftveiene epitelceller., I kultivert menneske differensiert tracheobronchial epitelceller, 24-timers behandling med guaifenesin (2 eller 20 µg/mL) betydelig undertrykt mucin produksjon og mucin sekresjon (b), mens 6-h behandling med guaifenesin (2-200 µg/mL) vesentlig forbedret mucociliary transport priser (c). På 1 t og 6 t etter guaifenesin behandling (0-200 µg/mL), betydelig dose-dependent nedgang ble observert i slim viskositet og elastisitet ved en typisk ciliary slå frekvens (1 rad/s) (d), målt ved G*1 (vector summen av viskositet og elastisitet på 1 rad/s). Panelene b-d er tilpasset fra Seagrave et al.,, 2011
Menneskelige studier å undersøke mekanismen for handling av guaifenesin
Studier hos pasienter med kronisk bronkitt vist at guaifenesin øker MCC og reduserer sputum viskositet . Bennett og medarbeidere sammenlignet effektene av guaifenesin og placebo på in vivo MCC ved å måle frekvensen av fjerning av inhalert radioaktiv tracer partikler fra lungene med frisk, røykfrie voksne. Guaifenesin forbedret små luftveiene klarering med en sterk trend mot statistisk signifikans (p = 0.07) ., I en lignende studie med en crossover design for å vurdere virkninger av guaifenesin på MCC-og hoste klaring (MCC/CC) i voksne med akutt RTIs, det ble rapportert at effekten av en enkelt dose av guaifenesin på MCC/CC kan ikke være differensiert fra placebo i at studien befolkningen .
En studie på friske frivillige med en historie av sinus sykdom ikke påvise signifikante forskjeller mellom guaifenesin og placebo behandling i form av deres effekter på in vivo-nese MCC ., Saccharin partikkel transitt tid (STT) var lik med guaifenesin og placebo, og det ble foreslått at flere faktorer kan ha innvirkning på MCC-og/eller ciliary motilitet.
Guaifenesin har vært vist å gjøre mer produktiv hoste , og i tillegg har blitt funnet å hemme hoste refleks følsomhet i fag med akutt URTIs . To dobbelt-blind, randomisert og placebo-kontrollerte studier som undersøkte effekten av en enkelt dose av guaifenesin (400 mg og 600 mg, henholdsvis) på deltakernes svar på en nebulized capsaicin hoste utfordring., Guaifenesin betydelig redusert hoste refleks følsomhet hos pasienter med viral URTIs , men ikke hos friske frivillige. Forfatterne antydet at denne effekten var begrenset til pasienter med URTIs på grunn av deres forbigående økt hoste reseptor-følsomhet.
Detaljer om kliniske studier er nevnt i dette avsnittet, kommer i Tabell 3.