voor een update van dit artikel, lees hier de juiste dosering Gabapentine voor neuropathische pijn. neuropathische pijn veroorzaakt significante morbiditeit in de Verenigde Staten.de incidentie van perifere neuropathie wordt geschat op ongeveer 2,4% van de populatie.1 van de 14 miljoen Amerikaanse individuen met diabetes, ongeveer 25% ervaren pijnlijke diabetische neuropathie.ondanks vorderingen in de vaccinatie voor varicella-zostervirus zal ongeveer 25% van de patiënten met een herpes-zoster-infectie aanhoudende neuropathische pijn ontwikkelen.,2 meer dan 85% van de patiënten met neuropathische pijn veroorzaakt door perifere neuropathie zal farmacotherapie nodig hebben.
helaas zijn er weinig head-to-head trials waarbij middelen voor neuropathische pijn worden vergeleken, dus het selecteren van de beste optie kan moeilijk zijn.pregabaline en gabapentine worden vaak beschouwd als eerstelijnsbehandelingen voor verschillende neuropathische pijnsyndromen, in het algemeen ongeacht de oorzaak.1 omdat de producten zo variabel zijn, vergelijkt dit artikel de farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van pregabaline met verschillende gabapentine formuleringen en behandelt het ook conversieschema ‘ s.,
farmacokinetiek van pregabaline en gabapentine
zowel pregabaline als gabapentine zijn anti-epileptica die structurele gelijkenis vertonen met gamma-aminoboterzuur (GABA), hoewel geen van beide middelen activiteit heeft in GABA ‘ s neuronale systemen. hoewel het exacte werkingsmechanisme enigszins onduidelijk is, is de werkzaamheid van de geneesmiddelen bij neuropathische pijn gekoppeld aan hun vermogen om zich te binden aan spanningsgesloten calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel (CZS), specifiek aan het alfa-2-delta-eiwit., Deze binding vermindert de afgifte van neurotransmitters in het CZS als gevolg van een verminderde instroom van calcium via de omheinde kanalen.
Gabapentine is geïndiceerd als aanvullende therapie voor partiële aanvallen en postherpetische neuralgie.Pregabaline is geïndiceerd voor dezelfde toepassingen als gabapentine, plus de behandeling van fibromyalgie en neuropathische pijn geassocieerd met diabetes, in het bijzonder diabetische neuropathie.In het algemeen zijn de farmacokinetische profielen van deze 2 geneesmiddelen enigszins vergelijkbaar, maar ze hebben ook enkele significante verschillen.,
bijvoorbeeld, beide geneesmiddelen zijn structureel vergelijkbaar met het aminozuur leucine. Wegens dit, kunnen zij beiden vergemakkelijkt vervoer over cellulaire membranen door systeem L-aminozuurtransporteurs ondergaan.Dit is de belangrijkste vorm van absorptie voor gabapentine en pregabaline, met uitzondering van een gabapentineprodrug met verlengde afgifte die later zal worden besproken.
pregabaline kan echter ofwel een aanvullend absorptiesysteem hebben, ofwel beter worden getransporteerd dan gabapentine, omdat het bijna volledig wordt geabsorbeerd, terwijl gabapentine dat niet is., Bovendien is de absorptie van gabapentine beperkt tot de dunne darm, terwijl pregabaline door de dunne darm wordt geabsorbeerd en zich uitstrekt tot de opgaande dikke darm.Gabapentine wordt langzamer en variabeler geabsorbeerd, met piekplasmaconcentraties ongeveer 3 uur na toediening. Pregabaline wordt snel geabsorbeerd, waarbij de maximale absorptiesnelheid 3 maal die van gabapentine is. Het bereikt piekconcentraties in het bloed binnen een uur na inname.
absorptie van gabapentine is verzadigbaar, wat leidt tot een niet-lineair farmacokinetisch profiel., Naarmate de doses gabapentine toenemen, volgt de oppervlakte onder de curve (AUC) niet proportioneel. In tegenstelling tot gabapentine is de absorptie van pregabaline niet verzadigbaar en heeft het geneesmiddel een lineair farmacokinetisch profiel.
De biologische beschikbaarheid van generiek gabapentine in tablet-en capsuleformuleringen die overeenkomen met de merknaam Neurontin is ongeveer 80% bij lagere doses, zoals 100 mg om de 8 uur, maar slechts 27% biologisch beschikbaar bij doses van 1600 mg om de 8 uur.3,4 dit verschilt sterk van pregabaline, dat een meer dan 90% biologische beschikbaarheid over een doseringswaaier van 75 mg tot 900 mg dagelijks in verdeelde dosissen opschept.,De biologische beschikbaarheid van gabapentine voor de beoogde patiëntenpopulatie is ook variabeler dan de biologische beschikbaarheid van pregabaline. De variabiliteit onder patiënten wordt verondersteld 10% tot 15% te zijn met pregabaline en 20% tot 30% met gabapentine.Tot slot verhoogt voedsel de AUC van gabapentine met ongeveer 10%, zonder verandering in de tijd tot de maximale concentratie (tmax). De AUC van pregabaline wordt daarentegen niet beïnvloed door voedsel, hoewel de absorptie langzamer is.Verdeling van gabapentine en pregabaline is zeer vergelijkbaar., Geen van beide stoffen is in grote mate gebonden aan plasma-eiwitten, waardoor de kans op geneesmiddelinteracties als gevolg van eiwitbinding afneemt. Beide hebben een hoge wateroplosbaarheid en het verdelingsvolume van beide is vergelijkbaar (respectievelijk 0,8 L/kg en 0,5 l/kg voor gabapentine en pregabaline).Interacties tussen geneesmiddelen zijn onwaarschijnlijk voor zowel pregabaline als gabapentine. Noch pregabaline noch gabapentine wordt beïnvloed door cytochroom (CYP) geneesmiddelinteracties, aangezien geen van beide geneesmiddelen wordt gemetaboliseerd door CYP-enzymen. Beide worden in verwaarloosbare mate gemetaboliseerd (<1%).,renale excretie is de belangrijkste methode voor de eliminatie van beide geneesmiddelen uit het lichaam. Middelen die de motiliteit van de dunne darm verminderen, kunnen theoretisch een toename van de absorptie van gabapentine veroorzaken, omdat het niet volledig wordt geabsorbeerd. Aangezien pregabaline echter voor meer dan 90% wordt geabsorbeerd, wordt de absorptie niet beïnvloed door veranderingen in de dunne darm motiliteit.3 Gabapentineformuleringen
Gabapentine is ook beschikbaar in 2 formuleringen met verlengde afgifte: een tablet (Gralise) en een gastro-retentieprodrug, gabapentine enacarbil (horizontaal).,beide hebben een verschillende farmacokinetiek en zijn niet uitwisselbaar met standaardformuleringen, waarvan het origineel Neurontin is. Bijwerkingen van deze nieuwere formuleringen zijn vergelijkbaar met standaard formuleringen.Gralise is geïndiceerd voor postherpetische neuralgie en wordt ingenomen als een onderhoudsdosis van 1800 mg eenmaal daags. De AUC van 1800 mg Gralise is iets minder dan 1800 mg van de standaardformulering. Bovendien is de gemiddelde maximumconcentratie (Cmax) van Gralise iets hoger dan 1800 mg van de standaardvorm en de minimumconcentratie (cmin) iets lager., Ten slotte wordt de Tmax verhoogd in de vorm van verlengde afgifte.hoewel voedsel geen voelbare invloed heeft op de AUC van standaardvormen van gabapentine, moet Gralise met voedsel worden ingenomen omdat de biologische beschikbaarheid sterk is verhoogd (33% tot 118%, afhankelijk van het vetgehalte van de maaltijd).
Horizont is een prodrug van gabapentine die geïndiceerd is voor postherpetische neuralgie en restless leg syndroom. De aanbevolen onderhoudsdosis is 600 mg tweemaal daags. Doses hoger dan 1200 mg per dag worden niet aanbevolen, omdat de bijwerkingen toenemen zonder een overeenkomstige toename van de werkzaamheid.,De biologische beschikbaarheid van gabapentine enacarbil is ongeveer 75%, wat enigszins verbeterd is ten opzichte van de standaardformulering. Het wordt geabsorbeerd door de dunne darm via een proton-linked monocarboxylate transporter (MCT-1).in tegenstelling tot de oorspronkelijke formulering is de absorptie van gabapentine enacarbil niet verzadigd bij hoge doses, aangezien MCT-1 wordt uitgedrukt in hoge concentraties in het darmkanaal. Het medicijn ondergaat bijna volledige first-pass hydrolyse naar gabapentine door niet-specifieke carboxylesterases, voornamelijk in enterocyten, evenals in de lever tot op zekere hoogte.,consumptie van alcohol verhoogt de afgifte van gabapentine enacarbil uit de tablet met verlengde afgifte. Daarom moet alcohol worden vermeden bij het gebruik van Horizont vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen.7
zoals standaardformuleringen van gabapentine, Gralise en Horizonant worden niet in aanzienlijke mate gemetaboliseerd door Fase I metabolisme, en ze zijn noch een substraat noch een remmer van p-glycoproteïne. Alle vormen van gabapentine moeten worden aangepast bij nierdisfunctie, vergelijkbaar met standaardformuleringen.,6,7
Eén review wees uit dat deze formuleringen met verlengde afgifte een vergelijkbare werkzaamheid hebben als standaardformuleringen en dat ze mogelijk ook minder bijwerkingen hebben.Zowel pregabaline als gabapentine worden goed verdragen. Duizeligheid en slaperigheid zijn de meest voorkomende bijwerkingen bij beide geneesmiddelen (>20% waargenomen bij gabapentine).3-5 verwardheid en perifeer oedeem zijn ook gemeld met gabapentine.Bij beide geneesmiddelen zijn de bijwerkingen dosisafhankelijk en reversibel als de behandeling wordt gestaakt.,Het plotseling stoppen van een vorm van gabapentine wordt niet aanbevolen omdat ontwenningsverschijnselen zoals angst, slapeloosheid, misselijkheid, pijn en zweten kunnen optreden. Wanneer de behandeling met gabapentine wordt gestaakt, wordt aanbevolen de dosis ten minste gedurende een week af te bouwen.
zoals met alle anti-epileptica is een verhoogd risico op zelfmoordgedachten mogelijk.4,5
farmacodynamiek van pregabaline en gabapentine
gabapentine en pregabaline varieert in termen van bindingsaffiniteit en potentie., Pregabaline heeft een verhoogde bindingsaffiniteit voor het alfa-2-delta-eiwit en is een krachtiger analgeticum bij neuropathische pijn in vergelijking met gabapentine.In één studie werd een populatiefarmacokinetisch model ontwikkeld waarin pregabaline werd vergeleken met gabapentine.9 de auteurs berekenden waarden voor de concentratie van het geneesmiddel dat de helft van de maximale farmacologische respons (EC50) zal geven en gebruikten deze waarden om de potentie van de 2 medicijnen te beoordelen.op basis van studies met gabapentine en pregabaline bij epilepsie werden de EC50-waarden van pregabaline en gabapentine geschat op ongeveer 9,77 mg/mL en 23.,9 mg / mL, respectievelijk.Op basis van deze gegevens werd pregabaline geschat op ongeveer 2,4 keer potenter. Voor neuropathische pijn kan de potentieverhouding van pregabaline nog groter zijn.
met behulp van studies bij postherpetische neuralgie werden de EC50-waarden van pregabaline en gabapentine geschat op respectievelijk ongeveer 4,21 mg/mL en 11,7 mg/mL. Op basis van deze waarden werd geschat dat pregabaline ongeveer 2,8 keer potenter is dan gabapentine.Pregabaline en gabapentine verschillen enigszins in termen van hun dosis-respons curven.,Eén studie analyseerde gegevens uit fase 2-onderzoeken met gabapentine en pregabaline en creëerde een farmacodynamisch model.De auteurs vonden dat bij patiënten met postherpetische neuralgie de gemiddelde pijnscores afnamen naarmate de dosis van zowel gabapentine als pregabaline toenam.de studie toonde echter ook een plateau aan van het effect van gabapentine op het verminderen van pijn bij ongeveer 3600 mg/dag. Daarentegen bleef het pijnstillende effect van pregabaline toenemen tot de maximale dosis van 450 mg/dag.Pregabaline vertoonde ook een steilere dosis-responscurve dan gabapentine., Op basis van de voorspelde dosis-respons curven in dit model komt een dosis van 450 mg/dag pregabaline overeen met ongeveer 3600 mg/dag gabapentine.3
conversie van gabapentine naar pregabaline
voor clinici die patiënten van gabapentine naar pregabaline willen converteren, zijn er enkele studies waarin een dergelijke conversie werd beoordeeld.in één cohortstudie werd het nut onderzocht van het overschakelen van patiënten met neuropathische pijn als gevolg van perifere neuropathie van gabapentine naar pregabaline.De studie volgde patiënten die van gabapentine op pregabaline waren overgeschakeld en vergeleek hen vervolgens met degenen die gabapentine bleven gebruiken., De auteurs hebben de pregabalinegroep ook verder gestratificeerd naar degenen die goed of slecht reageerden op gabapentine, waarbij gabapentine werd gestopt na de nachtelijke dosis en pregabaline de volgende ochtend werd gestart.,
Doseringen werden uitgeschakeld met behulp van het volgende algoritme:
- Gabapentin ≤900 mg/dag → pregabaline 150 mg/dag
- Gabapentin 901 mg/dag tot 1500 mg/dag → pregabaline 225 mg/dag
- Gabapentin 1501 mg/dag 2100 mg/dag → pregabaline 300 mg/dag
- Gabapentin 2101 mg/dag 2700 mg/dag → pregabaline 450 mg/dag
- Gabapentin >2700 mg/dag → pregabaline 600 mg/dag
Deze snelle verandering was over het algemeen goed verdragen door patiënten.,
De auteurs vonden dat degenen die goed reageerden op gabapentine en degenen die geen bijkomend voordeel vertoonden met verminderde pijn wanneer zij werden overgeschakeld op pregabaline. Patiënten die pregabaline gebruikten, hadden ook een betere pijncontrole dan patiënten die gabapentine bleven gebruiken.het overschakelen op pregabaline resulteerde in een verbeterde pijnverlichting en ook in minder bijwerkingen. Dit gold met name voor patiënten die eerder op gabapentine reageerden.
patiënten die bijwerkingen ondervonden met gabapentine hadden meer kans op bijwerkingen met pregabaline., Deze patiënten hadden ook een grotere kans om het gebruik van pregabaline te staken dan degenen die goed reageerden op zowel gabapentine als pregabaline.In een ander klein onderzoek werd de mate van pijnverlichting met gabapentine vergeleken met pregabaline bij patiënten met postherpetische neuralgie om de equivalente dosering van de twee geneesmiddelen nauwkeuriger te bepalen.
patiënten werden overgeschakeld van gabapentine op pregabaline met een zesde van de dosis gabapentine met onveranderde doseringsfrequentie., Na het overschakelen van geneesmiddelen meldden de patiënten vergelijkbare pijnverlichting en bijwerkingen, met uitzondering van een verhoogde incidentie van perifeer oedeem in de pregabalinegroep.de auteurs concludeerden dat het analgetische effect van pregabaline ongeveer 6 keer zo groot was als dat van gabapentine.In andere studies is gekeken naar methoden voor het omzetten van gabapentine in pregabaline. In een dergelijk onderzoek werden populatiefarmacokinetische modellen gebruikt om 2 mogelijke scenario ‘ s te onderzoeken voor het converteren van gabapentine naar pregabaline, waarbij gebruik werd gemaakt van een verhouding van 6:1 gabapentine tot pregabaline.,Het eerste scenario betrof het stopzetten van gabapentine en het onmiddellijk starten met pregabaline bij de volgende geplande doseringsperiode. De andere optie omvatte een geleidelijke overgang van gabapentine naar pregabaline.
In dit tweede scenario was de dosis gabapentine met 50% verlaagd en werd 50% van de gewenste dosis pregabaline gelijktijdig toegediend gedurende 4 dagen. Na deze periode werd de behandeling met gabapentine gestaakt en werd pregabaline verhoogd tot de volledige gewenste dosis.,
in het model werd gekeken naar de transitie van patiënten van gabapentine naar pregabaline in verschillende doses, waaronder:
- Gabapentine 900 mg/dag → pregabaline 150 mg / dag
- Gabapentine 1800 mg / dag → pregabaline 300 mg/dag
- Gabapentine 3600 mg / dag → pregabaline 600 mg/dag
beide scenario ‘ s waren snel en naadloos, dus de auteurs concludeerden dat beide technieken een effectieve methode konden zijn om patiënten van medicatie te wisselen.,Hoewel pregabaline en gabapentine enigszins vergelijkbare farmacokinetische en farmacodynamische profielen hebben, zijn er duidelijk significante verschillen. Over het algemeen heeft pregabaline een voorspelbaarder farmacokinetiek en vertoont het ook een sterkere bindingsaffiniteit voor de doelreceptor, een verhoogde potentie en een steilere dosis-responscurve bij neuropathische pijn die niet plateau boven de aanbevolen doseringsniveaus.
uit enkele studies is gebleken dat pregabaline minder bijwerkingen heeft en doeltreffender kan zijn voor neuropathische pijn dan gabapentine., Verschillende studies waarin de conversie van gabapentine naar pregabaline wordt geëvalueerd, voorspellen dat een ruwe verhouding voor conversie ongeveer 6:1 gabapentine naar pregabaline is. Bovendien lijkt een directe omschakeling van gabapentine naar pregabaline goed te worden verdragen, waardoor de conversie eenvoudig is.artsen dienen er rekening mee te houden dat pregabaline verschillende farmacokinetische en farmacodynamische voordelen heeft ten opzichte van gabapentine en dat een conversie tussen de twee geneesmiddelen vaak goed wordt verdragen.dit artikel is geschreven in samenwerking met Daralyn a Morgenson BS, PharmD. Dr., Morgenson ontving haar BS in psychologie van de Universiteit van Nebraska-Lincoln en haar PharmD van de Universiteit van Nebraska Medical Center College of Pharmacy. Ze voltooit momenteel een pgy1 apotheek residentie in het Stratton VA Medical Center, met een focus op ambulante zorg.dit artikel is het enige werk van de auteurs en vermelde meningen/beweringen komen niet overeen met de mening van werkgevers, werknemersafdelingen en/of beursgenoteerde farmaceutische bedrijven. substitutie van gabapentinetherapie door pregabalinetherapie bij neuropathische pijn als gevolg van perifere neuropathie., Pijn Med. 2010;11(3):456-65.