ademhalingsaandoeningen zijn gedurende het grootste deel van de geregistreerde medische geschiedenis bekend, en vandaag vormen mortaliteit en morbiditeit geassocieerd met ademhalingsaandoeningen een aanzienlijke wereldwijde gezondheidslast., Statistieken tonen meer dan honderd miljoen mensen met chronische aandoeningen van de luchtwegen wereldwijd , terwijl acute infecties van de luchtwegen behoren tot de meest voorkomende redenen voor arts kantoorbezoeken .
pathologische hypersecretie van slijm komt vaak voor bij veel acute en chronische aandoeningen van de luchtwegen. Expectorants worden empirisch gebruikt om hoest met een onderliggende oorzaak van pathologisch slijm te behandelen, door zich te richten op verschillende mechanismen die verhoogde slijmhydratatie en klaring van de luchtwegen bevorderen., Guaifenesine, of glyceryl guaiacolate ether (GGE), is een orale slijmoplossend middel en een gemeenschappelijk ingrediënt in recept en over-the-counter (OTC) geneesmiddelen voor ademhalingsaandoeningen. Ondanks het brede gebruik voor het symptomatische beheer van borstcongestie en hoest geassocieerd met acute bovenste luchtweginfecties (Urti ‘ s), zoals verkoudheid, is het precieze werkingsmechanisme van guaifenesine niet volledig opgehelderd.
het gebruik van guaifenesine als een natuurlijke remedie dateert uit de jaren 1500, toen guaiac boomextracten werden gebruikt door inheemse Amerikanen voor de behandeling van verschillende ziekten (Tabel 1)., De drug werd voor het eerst aanvaard in 1952 door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA); in 1989, werd het opgenomen in de definitieve monografie voor ‘koude, hoest, allergie, Bronchodilator, en Anti-astmatische Drugproducten voor over-the-Counter menselijk gebruik’ , 21 CFR 341. Opname in de monografie vastgesteld guaifenesin als een veilige en effectieve slijmoplossend middel voor de symptomatische behandeling van acute URTIs en ook toegestaan gebruik van de drug in stabiele chronische bronchitis. Vandaag is guaifenesin nog steeds de enige OTC slijmoplossend middel legaal op de markt gebracht in de VS.,
Dit artikel heeft tot doel wetenschappelijk bewijs voor het gebruik van guaifenesine in verschillende ademhalingsaandoeningen te herzien en de belangrijkste klinische onderzoeken samen te vatten. Als product met één ingrediënt heeft guaifenesin een aanvaardbaar veiligheidsprofiel in zowel volwassen als pediatrische populaties., We beschrijven recente vooruitgang in het begrijpen van het werkingsmechanisme van guaifenesin en bespreken kort de reden voor het gebruik ervan in de context van zijn farmacologie, farmacodymanica en klinisch werkzaamheidsprofiel.
slijm in luchtwegfunctie en ziekte
de luchtwegen zijn bedekt met een slijmlaag, die de luchtwegbevochtiging in stand houdt en als beschermende barrière fungeert voor ingeademde deeltjes en micro-organismen., Het slijm grijpt ingeademde deeltjes vast en wordt dan uit de longen getransporteerd door de het vegen bewegingen van epitheliaale cilia—een proces genoemd mucociliary ontruiming (MCC) —alvorens wordt ingeslikt of expectorated. Een dynamisch evenwicht van productie, secretie en klaring van slijm is nodig om de luchtwegfunctie en de gezondheid te behouden.
ademhalingsaandoeningen kunnen de samenstelling en eigenschappen van het luchtwegslijm drastisch veranderen. Upregulation van mucines, hoog moleculair gewicht extracellulaire mucopolysacchariden die kritieke componenten van slijm zijn, verhoogt slijmviscositeit; dit kan congestie verergeren ., Pathologische overproductie en hypersecretie van slijm komen prominent voor bij chronische respiratoire aandoeningen zoals chronische bronchitis, chronische obstructieve longziekte (COPD) en astma . In feite is slijmhypersecretie beschreven als een kenmerk van het chronische bronchitis “fenotype” . Aangezien overmatig ademhalingsslijm MCC dramatisch belemmert en als trigger voor hoest dient , is normalisatie van pathologisch slijm een centraal doel van vele therapeutische interventies bij respiratoire aandoeningen.,
guaifenesine: meervoudige effecten op pathologisch mucus
therapie met mucoactieve geneesmiddelen is een belangrijke factor bij de behandeling van ademhalingsaandoeningen waarbij mucushypersecretie voorkomt. Een groot aantal geneesmiddelen die direct of indirect op slijm werken, zijn goed bestudeerd en beoordeeld .
Er zijn vier hoofdklassen van mucoactieve geneesmiddelen met verschillende werkingsmechanismen (Tabel 2). Hieruit werken alleen mucolytische en slijmoplossende geneesmiddelen direct in op slijmeigenschappen of de secretie ervan., Eerdere studies toonden aan dat guaifenesine veelvoudige gevolgen op slijm heeft, zoals het volume van bronchiale secreties verhogen en slijmviscositeit verminderen. Deze modulatie van luchtwegafscheiding verbetert hun klaring door het bevorderen van meer effectieve slijmoplossingen. Guaifenesine kan ook directe effecten hebben op epitheliale cellen van de luchtwegen, waaronder onderdrukte mucineproductie, verminderde slijmvisco-elasticiteit en verbeterde MCC . Een studie toonde aan dat guaifenesine niet direct werkt op de slijmviscositeit . De effecten van guaifenesine zijn niet beperkt tot het beïnvloeden van slijmconsistentie (bijv., het lijkt erop dat het geneesmiddel direct of indirect gericht is op meerdere processen, waaronder de remming van hoestreflexgevoeligheid .
farmacologie
farmacokinetiek
guaifenesine is chemisch goed gekarakteriseerd . Dierstudies toonden aan dat guaifenesine over het algemeen goed wordt geabsorbeerd en een vastgesteld farmacokinetisch profiel heeft., Bij ratten bereikte guaifenesine, toegediend via verschillende toedieningswegen, waaronder intraveneuze (IV) bolus, orale maagsonde (50 mg/kg, 25 mg/mL) en infusies van maag -, jejunale of cecal (50 mg/kg, 50 mg/mL), een maximale plasmaconcentratie (Cmax) van 15-33 µg/mL . De tijd tot het bereiken van Cmax (Tmax) bij ratten was sneller bij toediening als een orale bolus (27 min) dan bij infusies met maag -, jejunaal-of cecalinfusies (120 min) ., Bij ratten was de biologische beschikbaarheid van guaifenesine voor alle gastro-intestinale (GI) routes ~70% en was de terminale halfwaardetijd van I .V. toediening (~45 min) identiek aan die geassocieerd met verschillende GI routes van toediening (45-54 min).
guaifenesine wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal van de mens. Na een enkele orale dosis guaifenesine bij pediatrische proefpersonen werd de Cmax binnen ongeveer 0,5 uur bereikt en de plasma-eliminatiehalfwaardetijd was ongeveer 1 uur . Bij volwassen proefpersonen werd Cmax bereikt in 1.,Na een enkele orale dosis ir guaifenesine is de terminale exponentiële halfwaardetijd ongeveer 0,86 uur en is de verbinding 8 uur na de dosis niet langer detecteerbaar in het bloed.
na absorptie wordt guaifenesine efficiënt gemetaboliseerd en vervolgens uitgescheiden in de urine. Van guaifenesine is niet bekend dat het interfereert met het cytochroom P450 (CYP) systeem, noch is het een remmer of inductor van dit systeem. Guaifenesine lijkt zowel oxidatie als demethylering te ondergaan. Het medicijn wordt snel gemetaboliseerd in de lever via oxidatie tot β-(2-methoxyfenoxy)-melkzuur ., De demethylering van GGE (hydroxyguaifenesine) wordt uitgevoerd door O-demethylase, gelokaliseerd in levermicrosomen; ongeveer 40% van een dosis wordt uitgescheiden als deze metaboliet in de urine binnen 3 uur. O-Demethylase lijkt het belangrijkste enzym voor het metabolisme van GGE . Na orale toediening (400 mg) wordt meer dan 60% van een dosis binnen 7 uur gehydrolyseerd, zonder dat het oorspronkelijke geneesmiddel in de urine kan worden aangetoond . De belangrijkste metabolieten van guaifenesine (beide inactief) zijn bèta-2-methoxyfenoxy-melkzuur en hydroxy-guaifenesine .,
In vitro-en dierstudies naar het werkingsmechanisme
tot op heden zijn verschillende werkingsmechanismen beschreven voor guaifenesine. Er is verondersteld dat guaifenesine zijn slijmoplossende activiteit uitoefent via een neurogeen mechanisme: een stimulatie van vagale afferente zenuwen in het maagslijmvlies activeert de gastro-pulmonale reflex en verhoogt de hydratatie van luchtwegslijm . Ter ondersteuning van deze hypothese toonde een studie bij ratten aan dat orale maar niet intraveneuze toediening van guaifenesine de ademhalingsafscheiding verhoogde .,
het visco-elastisch gedrag van bronchiaal slijm heeft belangrijke gevolgen voor de mucociliaire klaring. Dit slijm is een klevende, visco-elastische gel, waarvan de biofysische eigenschappen grotendeels worden bepaald door verstrengeling van lange polymere gelvormende mucines: MUC5AC (uitgedrukt in bekercellen) en MUC5B (afkomstig van submucosale klieren) . Inflammatoire luchtwegaandoeningen en-infecties veroorzaken slijm (waaronder mucine glycoproteïnen) overproductie en hypersecretie van metaplastische en hyperplastische bekercellen, wat bijdraagt aan slijmobstructie van de luchtwegen ., Geneesmiddelen die visco-elasticiteit verminderen, zoals bepaalde mucolytica, kunnen de ciliaire klaring ten goede komen.
recente in vitro studies waarbij gebruik werd gemaakt van gedifferentieerde humane luchtwegepitheliale cellen, gekweekt op een lucht-vloeistofinterface om fysiologische condities in de luchtwegen na te bootsen, toonden directe effecten aan van guaifenesine op het luchtwegepitheel . Bij klinisch relevante doses bleek guaifenesine de mucineproductie (MUC5AC), de mucusviscositeit en de elasticiteit significant te verlagen en MCC te versterken ., Deze resultaten werden herhaald in een ander onderzoek naar epitheliale cellen in de luchtwegen, voorbehandeld met een inflammatoire mediator, IL-13, om de secretie te verhogen voorafgaand aan de behandeling met guaifenesine, N-acetylcysteïne of ambroxol . Guaifenesine was werkzamer dan N-acetylcysteïne of ambroxol bij het verhogen van MCC-tarieven, het remmen van de mucinesecretie en het verbeteren van de mucusreologie. Figuur 1 toont enkele van deze veronderstelde werkingsmechanismen (Fig. 1a, – d)., Aanvullende in vivo farmacologie en klinische studies zullen nodig zijn om deze bevindingen verder te verduidelijken en te bepalen hoe deze mechanismen het meest effectief kunnen worden aangeworven om klinisch relevante effecten in de doelpopulaties te produceren.
veronderstelde effecten van guaifenesine op slijm in chronische of acute hypersecretaire ademhalingsaandoeningen., a de luchtweg is samengesteld uit een slijmgellaag die het epitheel bedekt, die ciliated cellen, Clara cellen, kelk cellen en submucosal klieren omvat. Het mucociliary complex kan worden onderverdeeld in twee lagen – een bovenste mucus gel laag met MUC5AC en MUC5B mucines, en een onderste laag van periciliaire vloeistof met celoppervlak-gebonden mucines. Mucociliary klaring (MCC) wordt bewerkstelligd door de ritmische vegen beweging van cilia. Langdurige blootstelling aan irriterende stoffen zoals sigarettenrook of allergenen kan leiden tot overproductie en hypersecretie van slijm., Guaifenesine wordt verondersteld de mucociliaire klaring via een aantal mechanismen te bevorderen. (1) indirecte activering/stimulatie van gastro-intestinale vagale afferente zenuwen triggers reflex parasympathische glandulaire secretie van submucosale klieren en kelk cellen (groene sterren), toenemende hydratatie van slijmlaag voor meer effectieve mucociliary klaring., Guaifenesine beïnvloedt ook de secretie van kelk-en Clara-cellen( rode sterren), wat resulteert in (2) verminderde mucineproductie en-secretie (groene cirkels, kelkcellen; blauwe vierkanten, Clara-cellen), en (3) verminderde visco-elasticiteit van slijm, wat het vermogen van ciliaire beweging verhoogt om slijm te verwijderen. Samen deze veranderingen dienen om MCC en slijm klaring te verbeteren. B-d guaifenesine heeft directe effecten op MCC-gerelateerde processen in epitheliale cellen van de luchtwegen., In gekweekte humane gedifferentieerde tracheobronchiale epitheliale cellen onderdrukte 24-uursbehandeling met guaifenesine (2 of 20 µg/mL) significant de mucineproductie en mucinesecretie (b), terwijl 6-uursbehandeling met guaifenesine (2-200 µg/mL) significant de mucociliaire transportsnelheden (c) verhoogde. Bij 1 uur en 6 uur na behandeling met guaifenesine (0-200 µg/mL) werden significante dosisafhankelijke dalingen waargenomen in de slijmviscositeit en-elasticiteit bij een typische ciliaire klopfrequentie (1 rad/s) (d), zoals gemeten door G*1 (vectorsum van viscositeit en elasticiteit bij 1 rad/s). Panelen b-d aangepast van Seagrave et al.,, 2011
studies bij mensen die het werkingsmechanisme van guaifenesine
onderzoeken bij patiënten met chronische bronchitis toonden aan dat guaifenesine MCC verhoogt en de sputumviscositeit vermindert . Bennett en collega ‘ s vergeleken de effecten van guaifenesine en placebo op in vivo MCC door de mate van verwijdering van geïnhaleerde radioactieve tracerdeeltjes uit de longen van gezonde, niet-rokende volwassenen te meten. Guaifenesine verbeterde de klaring van de kleine luchtwegen met een sterke trend in de richting van statistische significantie (p = 0,07) ., In een soortgelijke studie met een crossover-opzet om de effecten van guaifenesine op MCC en hoestklaring (MCC/CC) bij volwassenen met acute RTIs te beoordelen, werd gemeld dat het effect van een enkele dosis guaifenesine op MCC/CC in die onderzoekspopulatie niet kon worden onderscheiden van dat van placebo .
een onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een voorgeschiedenis van sinusziekte toonde geen significante verschillen aan tussen guaifenesine en placebo behandeling wat betreft hun effecten op in vivo nasale MCC ., Sacharine particle transit time (STT) was vergelijkbaar met guaifenesine en placebo, en er werd gesuggereerd dat extra factoren een invloed kunnen hebben op MCC en/of ciliaire motiliteit.het is aangetoond dat
guaifenesine hoest productiever maakt en bovendien de hoestreflexgevoeligheid Remt bij patiënten met acute Urti ‘ s . Twee dubbelblinde, gerandomiseerde en placebogecontroleerde studies onderzochten het effect van een enkele dosis guaifenesine (respectievelijk 400 mg en 600 mg) op de respons van deelnemers op een verstuikte capsaïcine hoestuitdaging., Guaifenesine verminderde significant de hoestreflexgevoeligheid bij patiënten met virale Urti ‘ s , maar niet bij gezonde vrijwilligers. De auteurs suggereerden dat dit effect beperkt was tot patiënten met Urti ‘ s vanwege hun tijdelijk verhoogde hoestreceptorgevoeligheid.
Details van de klinische onderzoeken die in deze rubriek worden genoemd, staan in Tabel 3.