Endochondral ossificação
Endochondral ossificação envolve a formação de tecido cartilaginoso a partir de agregados de células mesenquimais, e a subsequente substituição de tecido de cartilagem por osso (Horton, 1990). O processo de ossificação endocondral pode ser dividido em cinco fases (figura 14.13). Em primeiro lugar, as células mesenquimais são enviadas para se tornarem células de cartilagem., Este compromisso é causado por fatores de paracrina que induzem as células mesodérmicas próximas a expressar dois fatores de transcrição, Pax1 e Scleraxis. Pensa-se que estes factores de transcrição activam genes específicos da cartilagem (Cserjesi et al. 1995; Sosic et al. 1997). Assim, Scleraxis é expressa no mesenchyme do sclerotome, no faciais mesenchyme que formas cartilaginoso precursores do osso, e o membro mesenchyme (Figura 14.14).
figura 14.13
diagrama esquemático da ossificação endocondral., As células mesenquimais condensam-se e diferenciam-se em condrócitos para formar o modelo cartilaginoso do osso. C) os condrócitos no centro do eixo sofrem hipertrofia e apoptose enquanto sofrem de mais…)
Figura 14.14
a Localização do scleraxis mensagem (áreas claras) em sites de condrócitos formação. A) expressão da esclerose nos somites de um embrião de rato de 12,5 dias. Esta seção foi cortada tangencialmente ,e o tubo neural corre ao longo da anterior-posterior (mais…,)
durante a segunda fase da ossificação endocondral, as células de mesenchyme comprometidas condensam-se em nódulos compactos e diferenciam-se em condrócitos, as células de cartilagem. N-cadherin parece ser importante no início destas condensações, e N-CAM parece ser crítico para a sua manutenção (Oberlender e Tuan 1994; Hall e Miyake 1995). Em humanos, o gene SOX9, que codifica uma proteína de ligação ao DNA, é expresso nas condensações pré-cartilaginosas., Mutações do gene SOX9 causam displasia camptomélica, uma doença rara de desenvolvimento esquelético que resulta em deformidades da maioria dos ossos do corpo. A maioria dos bebês afetados morre de insuficiência respiratória devido à mal formada traqueia e cartilagem das costelas (Wright et al. 1995).durante a terceira fase da ossificação endocondral, os condrócitos proliferam rapidamente para formar o modelo para o osso. À medida que se dividem, os condrócitos segregam uma matriz extracelular específica da cartilagem., Na quarta fase, os condrócitos param de dividir e aumentar seu volume dramaticamente, tornando-se condrócitos hipertróficos. Estes grandes condrócitos alteram a matriz que produzem (adicionando colagénio X e mais fibronectina) para permitir que se torne mineralizado pelo carbonato de cálcio. A quinta fase envolve a invasão do modelo de cartilagem por vasos sanguíneos. Os condrócitos hipertróficos morrem por apoptose. Este espaço tornar-se-á medula óssea. À medida que as células da cartilagem morrem, um grupo de células que cercaram o modelo da cartilagem se diferenciam em osteoblastos., Os ostoblastos começam a formar matriz óssea na cartilagem parcialmente degradada (Bruder e Caplan 1989; Hatori et al. 1995). Eventualmente, toda a cartilagem é substituída por osso. Assim, o tecido da cartilagem serve como um modelo para o osso que se segue. Os componentes esqueléticos da coluna vertebral, a pélvis e os membros são formados pela cartilagem e depois se tornam ossos.
a substituição dos condrócitos pelas células ósseas depende da mineralização da matriz extracelular., Isto é claramente ilustrado no esqueleto em desenvolvimento do embrião de Pinto, que utiliza o carbonato de cálcio da casca de ovo como sua fonte de cálcio. Durante o desenvolvimento, o sistema circulatório do embrião de Pinto transloca cerca de 120 mg de cálcio da casca para o esqueleto (Tuan 1987). Quando os embriões de pintos são removidos de suas conchas no dia 3 e cultivados em culturas sem casca (em plástico) durante o seu desenvolvimento, grande parte do esqueleto cartilaginoso não amadurece em tecido ósseo (figura 14.15; Tuan e Lynch 1983)., Uma série de eventos levam à hipertrofia e mineralização dos condrócitos, incluindo uma mudança inicial da respiração aeróbica para a respiração anaeróbica, que altera o seu metabolismo celular e potencial de energia mitocondrial (Shapiro et al. 1992). Condrócitos hipertróficos segregam numerosas pequenas vesículas ligadas à membrana na matriz extracelular. Estas vesículas contêm enzimas que são ativas na geração de iões cálcio e fosfato e iniciam o processo de mineralização dentro da matriz cartilaginosa (Wu et al. 1997)., Os condrócitos hipertróficos, seu metabolismo e membranas mitocondriais alterados, em seguida, morrem por apoptose (Hatori et al. 1995; Rajpurohit et al. 1999).
figura 14.15
Mineralização Do Esqueleto em embriões de pintos de 19 dias que se desenvolveram A) em cultura sem casca e B) no interior do ovo durante a incubação normal. Os embriões foram fixados e manchados com vermelho de alizarina para mostrar a matriz óssea calcificada. (From Tuan and Lynch 1983; (more…,)
nos ossos longos de muitos mamíferos (incluindo humanos), a ossificação endocondral espalha-se para fora em ambas as direcções a partir do centro do osso (ver Figura 14.13). Se toda a nossa cartilagem fosse transformada em osso antes do nascimento, não cresceríamos mais, e os nossos ossos seriam apenas tão grandes como o modelo cartilaginoso original. No entanto, à medida que a frente de ossificação se aproxima das extremidades do modelo de cartilagem, os condrócitos perto da frente de ossificação proliferam antes de sofrer hipertrofia, empurrando para fora as extremidades cartilaginosas do osso., Estas áreas cartilaginosas nas extremidades dos ossos longos são chamadas placas de crescimento epifiseal. Estas placas contêm três regiões: uma região de proliferação de condrócitos, uma região de maturidade dos condrócitos, e uma região de condrócitos hipertróficos (Figura 14.16; Chen et al. 1995). À medida que a cartilagem interna hipertrofia e a frente de ossificação se estende mais para fora, a cartilagem restante na placa de crescimento epifiseal prolifera. Enquanto as placas de crescimento epifiseal forem capazes de produzir condrócitos, o osso continua a crescer.
Figura 14.,Proliferação de células na placa de crescimento epifisária em resposta à hormona de crescimento. A) placa de crescimento epifisária de um rato jovem que se tornou deficitário em hormona de crescimento pela remoção da sua hipófise. B) a mesma região no rato após a injecção da hormona do crescimento. (mais…)
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14, 6 factores de Paracrina, os seus receptores e o crescimento ósseo humano. Mutações nos genes que codificam fatores de paracrina e seus receptores causam inúmeras anomalias esqueléticas em humanos e ratos. As vias FGF e Hedgehog são especialmente importantes., http://www.devbio.com/chap14/link1406.shtml
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Control of Cartilage Maturation at the Growth Plate.