de FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo De Ação
EMLA Creme de leite (lidocaína 2,5% e prilocaine 2.5%), aplicado à pele intacta underocclusive de vestir, fornece dérmica analgesia pelo lançamento do lidocaine and prilocaine do creme em theepidermal e a camada dérmica da pele e pelo acúmulo de lidocaine and prilocaine nas proximidades ofdermal receptores da dor e terminações nervosas. Lidocaína e prilocaína são agentes anestésicos locais tipo amida., A botilidocaína e a prilocaína estabilizam as membranas neuronais inibindo os fluxos iónicos necessários para a iniciação e condução dos impulsos, afectando assim a acção anestésica local.o início, a profundidade e a duração da analgesia dérmica na pele intacta fornecida pelo Emla Cream dependem primarilyon da duração da aplicação. A fim de proporcionar analgesia suficiente para procedimentos clínicos como a colocação por via intravenosa de cateter e a venipunctura, o Emla Cream deve ser aplicado sob um penso oclusivo durante, pelo menos, 1 hora., A fim de proporcionar analgesia dérmica para procedimentos clínicos tais como a colheita de enxertos de pele fraccionada, a Emla Cream deve ser aplicada sob penso oclusivo durante pelo menos 2 horas. Obtém-se uma analgesia dérmica satisfatória com uma aplicação de séquito, atinge o máximo às 2 a 3 horas e persiste durante 1 a 2 horas após a remoção. A absorção a partir da mucosa genital é mais rápida e o tempo de início é mais curto (5 a 10 minutos) do que após a aplicação na pele intacta.,Após 5 a 10 minutos de aplicação de EMLA Creme para a mucosa genital feminina, a duração média de effectiveanalgesia para um laser de argônio estímulo (que produziu uma forte, a punção de dor) foi de 15 a 20 minutos (individualvariations na faixa de 5 a 45 minutos).a aplicação dérmica de Emla Cream pode provocar uma descoloração local e transitória seguida de um carácter transitório, local ou eritema.
a farmacocinética
Emla creme é uma mistura eutéctica de lidocaína 2, 5% e prilocaína 2, 5% formulada como anoil na emulsão de água., Nesta mistura eutética, ambos os anestésicos são líquidos a temperatura ambiente (ver DESCRIÇÃO) e a penetração e subseqüente absorção sistêmica de ambos prilocaine e lidocaína areenhanced sobre o que poderia ser visto se cada componente de forma cristalina foi aplicada separadamente como uma de 2,5% creme tópico.absorção
absorção
a quantidade de lidocaína e prilocaína absorvida sistemicamente pelo Emla Cream está directamente relacionada com a duração da aplicação e com a área sobre a qual é aplicada. Em duas estudes farmacocinéticas, 60 g de Creme de EMLA (1, 5 g de lidocaína e 1.,5 g de prilocaína) foi aplicada a 400 cm2 de pele intacta na coxa thelateral e depois coberta por um penso oclusivo. Os indivíduos foram então randomizados de tal forma que metade dos indivíduos tiveram o penso oclusivo e o creme residual removido após 3 horas, enquanto o restante deixou a roupa no lugar durante 24 horas. Os resultados destes estudos estão resumidos a seguir.,
TABELA 1: Absorção de Lidocaine and Prilocaine de EMLA Creme: Voluntários Normais (N=16)
Quando a 60 g de EMLA Creme foi aplicado mais de 400 cm2 de 24 horas, o pico de sangue os níveis de lidocaína areapproximately 1/20 sistêmica nível tóxico. Da mesma forma, o nível máximo de prilocaína é de cerca de 1/36 o nível tóxico. Num estudo farmacocinético, o Emla Cream foi aplicado na pele do pénis em 20 doentes adultos do sexo masculino em dosesranging de 0, 5 g para 3, 3 g durante 15 minutos. As concentrações plasmáticas de lidocaína e prilocaína após a aplicação de EMLACream neste estudo foram consistentemente baixas (2.,5 a 16 ng/mL de lidocaína e 2, 5 a 7 ng / mL de forprilocaína). A aplicação de Emla creme a pele quebrada ou inflamada, ou a 2.000 cm2 ou mais de pele onde o maior número de ambos os anestésicos é absorvido, pode resultar em níveis plasmáticos mais elevados que podem, em indivíduos sensíveis,produzir uma resposta farmacológica sistémica.
a absorção de Emla creme aplicado às membranas mucosas genitais foi estudada em duas clínicas abertas. Vinte e nove doentes receberam 10 g de Creme de EMLA aplicado durante 10 a 60 minutos nos fornices vaginais.,As concentrações plasmáticas de lidocaína e prilocaína após a aplicação de creme Emla nestes estudos variaram entre 148 e 641 ng/mL para lidocaína e entre 40 e 346 ng/mL para prilocaína e o tempo necessário para atingir a concentração máxima (tmax) variou entre 21 e 125 minutos para lidocaína e entre 21 e 95 minutos para a prilocaína.Estes níveis estão muito abaixo das concentrações que se prevê darem origem a toxicidade sistémica (aproximadamente 5000g/mL para lidocaína e prilocaína).,
Distribuição
O maior volume de distribuição para prilocaine produz as menores concentrações plasmáticas de prilocaine observedwhen quantidades iguais de prilocaine e lidocaína são administrados. Em concentrações produzidas por aplicação de creme de emLa, a lidocaína liga-se aproximadamente 70% às proteínas plasmáticas, principalmente ácido alfa-1 glycoprotein.At concentrações plasmáticas muito mais elevadas (1 a 4 µg/mL de base livre) a ligação da lidocaína às proteínas plasmáticas é dependente da concentração. A prilocaína liga-se 55% às proteínas plasmáticas., Tanto a lidocaína como a prilocaína atravessam a barreira placentária e sanguínea, presumivelmente por difusão passiva.não se sabe se a lidocaína ou a prilocaína são metabolizadas na pele. A lidocaína é metabolizada rapidamente pelo fígado em vários metabolitos, incluindo a monoetilglicinexilidida (MEGX) e a odglicinexilidida (GX), ambos com actividade farmacológica semelhante, mas menos potente do que a dalidocaína. O metabolito, 2,6-xilidina, tem actividade farmacológica desconhecida., Após a administração intravenosa, as concentrações séricas de MEGX e GX variam de 11 a 36% e de 5 a 11% das concentrações de lidocaína, respectivamente. A prilocaína é metabolizada tanto no fígado como nos rins por amidases a váriosmetabolitos, incluindo Orto-toluidina e N-n-propilalanina. Não é metabolizada por esterases plasmáticas. O metabolito theorto-toluidina demonstrou ser carcinogénico em vários modelos animais (ver subsecção de Precauções de carcinogénese)., Além disso, a Orto-toluidina pode produzir metemoglobinemia na sequência de doses sistémicas de prilocaína próximas de 8 mg/kg (ver reacções adversas). Doentes muito jovens, doentes com deficiências de glucose-6-fosfato desidrogenase e doentes a tomar medicamentos oxidantes, tais como antimalariais e sulfonamidas, são mais susceptíveis à metemoglobinemia (ver subsecção de precauções metemoglobinemia).eliminação
eliminação
a semi-vida de eliminação terminal da lidocaína do plasma após administração IV é aproximadamente 65 a 150 minutos (média 110, ±24 DP, n=13)., Mais de 98% de uma dose absorvida de lidocaína pode ser recuperada na urina sob a forma de metabolitos ou fármaco original. A depuração sistémica é de 10 a 20 mL / min / kg (média 13, ±3 DP, n=13). A semi-vida de eliminação da prilocaína é de aproximadamente 10 a 150 minutos (média de 70,±48 DP, n=13). A depuração sistémica é de 18 a 64 mL / min / kg (média 38, ±15 DP, n=13). Durante os estudos intravenosos, a semi-vida de eliminação da lidocaína foi estatisticamente mais longa em doentes idosos (2, 5 horas)do que em doentes mais jovens (1, 5 horas)., Não existem estudos disponíveis sobre a farmacocinética intravenosa de prilocainein em doentes idosos.
Pediatria
Alguns de farmacocinética (PK) de dados estão disponíveis em lactentes (1 mês e <2 anos de idade) e crianças (2 a <12 anos de idade). Foi realizado um estudo de farmacocinética em 9 recém-nascidos de termo completo (idade média: 7 dias e gestacional média: 38, 8 semanas)., Os resultados do estudo mostram que os recém-nascidos apresentavam concentrações plasmáticas de lidocaína e de prilocaíneconcentrações e concentrações de meta-hemoglobina sanguíneas comparáveis às encontradas em estudos prévios de farmacocinética pediátrica e em ensaios clínicos. Houve uma tendência para um aumento na formação de meta-hemoglobina. No entanto, devido a assaylimitations e muito pouca quantidade de sangue que poderia ser colhido de recém-nascidos, grandes variações nas concentrações abortadas foram encontradas.
Populações Especiais
não foram realizados estudos específicos de farmacocinética. A semi-vida pode aumentar na disfunção cardíaca ou hepática., A semi-vida da prilocaína também pode estar aumentada na disfunção hepática ou renal, uma vez que ambos os órgãos estão envolvidos no metabolismo da prilocaína.a aplicação de creme Emla em adultos antes da canulação ou venopunctura por via intravenosa foi estudada em 200 doentes em quatro estudos clínicos na Europa. A aplicação durante pelo menos 1 hora proporcionou significativamente mais analgesia dérmica do que Creme placebo ou cloreto de etilo. Emla creme foi comparável à lidocaína subcutânea, mas foi menos eficaz do que a lidocaína intradérmica., A maioria dos doentes considerou preferível o tratamento com Emla creme a lidocaínainfiltração ou spray de cloreto de etilo.Emla Cream foi comparado com 0, 5% de infiltração de lidocaína antes da colheita do enxerto cutâneo num labelstudy aberto em 80 doentes adultos em Inglaterra. A aplicação de Emla creme durante 2 a 5 horas proporcionou analgésicos dérmicos comparáveis à infiltração de lidocaína.a aplicação de Creme de Emla em crianças foi estudada em sete estudos não-americanos(320 doentes) e num estudo nos EUA (100 doentes)., Em estudos controlados, a aplicação de Emla Cream durante pelo menos 1 hora com ou sem pré-medicação antes da inserção da agulha proporcionou uma redução significativamente maior da dor do que o placebo. Em crianças com menos de sete anos de idade, o Emla Cream foi menos eficaz do que em crianças mais velhas ou adultos.
Emla Cream foi comparado com placebo no tratamento a laser das manchas faciais do vinho do porto em 72 pediatras (com idades entre 5 e 16 anos). O Emla Cream foi eficaz no alívio da dor durante o tratamento com laser.,o creme de Emla em monoterapia foi comparado com creme de EMLA seguido de infiltração de lidocaína e lidocaína em monoterapia antes da crioterapia para a remoção das verrugas genitais masculinas. Os dados de 121 pacientes demonstram que Emla Cream não foi eficaz como único agente anestésico na gestão da dor do procedimento cirúrgico., A administração de Creme de EMLA antes da infiltração de lidocaína proporcionou um alívio significativo do desconforto associado à infiltração anestésica local, pelo que foi eficaz na redução global da dor do procedimento apenas quando utilizado em conjunto com a infiltração anestésica local de lidocaína.
Emla creme foi estudado em 105 recém-nascidos a termo completo (idade gestacional: 37 semanas) para a determinação do sangue e procedimentos de circuncisão., Quando se considera a utilização de Emla creme em recém-nascidos, as principais preocupações são a absorção sistémica dos princípios activos e a subsequente formação de metemoglobina. Nos estudos clínicos realizados em recém-nascidos, os níveis plasmáticos de lidocaína, prilocaína e metemoglobina não foram notificados num intervalo que se esperava que causasse sintomas clínicos.os efeitos dérmicos locais associados à aplicação de Emla creme nestes estudos na pele intacta incluíram palidez,vermelhidão e edema e foram transitórios por natureza (ver reacções adversas).,
a aplicação de Emla creme nas membranas mucosas genitais para procedimentos cirúrgicos menores e superficiais (por exemplo, remoção de condylomata acuminata) foi estudada em 80 doentes num ensaio clínico controlado com placebo (60 doentes receberam Emla Cream e 20 doentes receberam placebo). Emla Cream (5 a 10 g) aplicado entre 1 e 75 minutos antes da cirurgia, com um tempo médio de 15 minutos, forneceu anestesia local eficaz para procedimentos cirúrgicos minorsuperficiais. A maior extensão de analgesia, medida pelas pontuações do SAV, foi atingida após 5 a 15 minutos de Aplicação., A aplicação de Emla Cream às membranas mucosas genitais como pré-tratamento para infiltração anestésica local foi estudada num estudo em dupla ocultação, controlado com placebo, em 44 doentes do sexo feminino (21 doentes receberam Emla Cream e 23 doentes receberam placebo) com infiltração programada antes de um procedimento cirúrgico da vulva externa ou mucosa genital. O creme EMLA aplicado nas membranas mucosas genitais durante 5 a 10 minutos resultou numa anestesia tópica adequada para a injecção anestésica local.,a individualização da Dose
a dose de Emla creme que fornece analgesia eficaz depende da maturação da aplicação na área tratada.todos os estudos farmacocinéticos e clínicos utilizaram uma camada espessa de Emla Cream (1 a 2 g/10 cm2). A maturação da aplicação antes da venopunctura foi de 1 hora. A duração da aplicação antes de tomar enxertos de pele com enjoos foi de 2 horas. Uma aplicação mais fina não foi estudada e pode resultar em menos completeanalgesia ou uma duração mais curta de analgesia adequada.,a absorção sistémica da lidocaína e da prilocaína é um efeito secundário do efeito local desejado. A quantidade de droga absorvida depende da área de superfície e da duração da aplicação. Os níveis sanguíneos sistémicos dependem da quantidade absorvida e do tamanho do doente (peso) e da taxa de eliminação sistémica do fármaco. A longa duração da aplicação, uma grande área de tratamento, doentes pequenos ou uma diminuição da eliminação podem resultar em níveis sanguíneos elevados. Os níveis sanguíneos Thesystemic são tipicamente uma pequena fração (1/20 a 1/36) dos níveis sanguíneos que produzem toxicidade.,A tabela 2 abaixo apresenta as doses máximas recomendadas, as áreas de aplicação e os tempos de aplicação para lactentes e crianças.,/td>
** Para mais individualizada cálculo de quanto lidocaine and prilocaine podem ser absorvidos, os médicos podem usar as seguintes estimativas de lidocaine and prilocaine absorção para crianças e adultos:
A estimativa média (±SD) a absorção da lidocaína é 0.045 (±0.016) mg/cm2/h.
A estimativa média (±SD) absorção de prilocaine é 0.077 (±0.036) mg/cm2/h.,
Um I. V. antiarrítmicos dose de lidocaína é de 1 mg/kg (70 mg/70 kg) e dá um nível de sangue de cerca de 1 µg/mL.Seria de esperar toxicidade a níveis sanguíneos superiores a 5 µg/mL. São recomendadas áreas de tratamento mais pequenas em doentes adebilitados, em crianças pequenas ou em doentes com diminuição da eliminação. É provável que a diminuição da duração da aplicação diminua o efeito analgésico.