Frontiers in Cellular Neuroscience (Português)

a Figura 1. Interações entre células Schwann e neurônios em diferentes condições de dor após trauma e doença., Note que as células de Schwann podem modular a dor neuropática em diferentes direções produzindo mediadores relevantes que atuam em receptores específicos. Os neurônios ativados também têm um efeito de feedback sobre as células de Schwann, completando um ciclo de interação.

a Tabela 1. Regulação de receptores e moléculas activas nas células de Schwann na dor neuropática.

Tabela 2. Regulation of cytokines, chemokines, and growth factors in Schwann cells in neuropatic pain.,o trifosfato de adenosina (ATP) é uma molécula importante no processo de transmissão da Informação da dor (Kuan e Shyu, 2016). Esta substância modula a activação de glia principalmente através da activação do receptor do canal iónico P2X e do receptor acoplado ao receptor G-proteína (GPCR) P2Y (Lecca et al., 2012). Embora tanto os receptores P2X quanto P2Y sejam expressos nas células de Schwann, evidências acumuladas mostram que os receptores P2X desempenham um papel crítico na regulação da dor neuropática (Mayer et al., 1998)., as mRNAs para todos os subtipos de receptores P2X são detectáveis nas células de Schwann, sendo os receptores P2X4–7 altamente expressos (Su et al., 2019). Experimentos In vivo e in vitro revelaram que a expressão do receptor P2X4 é claramente re-regulada nas células de Schwann de nervos lesionados. O bloqueio do receptor P2X4 em microglia pode reverter a hipersensibilidade estabelecida à dor após lesão do nervo, e o desenvolvimento da hipersensibilidade à dor após lesão do nervo é prevenido em ratinhos eliminadores do receptor P2X4 (Tsuda et al., 2003; Ulmann et al., 2008)., No entanto, não foi observado aumento da hipersensibilidade à dor em ratinhos com sobre-expressão específica do receptor P2X4 nas células de Schwann em comparação com o grupo controlo (Su et al., 2019). Enquanto a expressão do receptor P2X7 nas células Schwann e nas células estaminais derivadas da adipose como células Schwann tem sido encontrada para contribuir para a morte de células induzidas pelo ATP (Faroni et al., 2013). Notavelmente, o estudo de ratos nocaute p2x7 revelou que os nervos nocaute p2x7 possuem axônios não-mielinizados contendo um maior número de Remak bundle, o que aumenta a nocicepção (Faroni et al., 2014b)., Outro relatório sobre as células Schwann envolvidas na regulação da dor neuropática mostra que o transplante de células Schwann microencapsuladas pode aliviar a dor neuropática inibindo a sobre-expressão do receptor P2X2/3 na lesão do nervo ciático (Zhang et al., 2018). O mecanismo subjacente de regulação dos receptores P2X na lesão nervosa está centrado no aumento da libertação de BDNF (Ulmann et al., 2008; Su et al., 2019), enquanto os outros mecanismos ainda não são claros.,os receptores tipo Toll (TLRs) são conhecidos por regular a imunidade inata e têm sido fortemente ligados à activação das células gliais (Nicotra et al., 2012). Os TLR2, 3 e 4 são altamente expressos nas células de Schwann, tanto nos níveis de mRNA como nas proteínas (Lee et al., 2013). Lee et al., (2013) descobriu que necrótico neurônios sensoriais induzido o lançamento do pró-inflamatórias, mediadores como o fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e iNOS por culta de ratos a partir de células de Schwann tipo selvagem ratos, mas não os de TLR2 nocaute ratos, sugerindo que as células de Schwann são ativados através de TLR2 reconhecimento de danos-associated molecular patterns (DAMPs) durante a lesão do nervo. Notavelmente, um estudo in vivo realizado por Boivin et al. (2007) demonstrated that the Wallerian degeneration and expression of proinflammatory molecules induced by nerve injury were severely impaired in TLR2-knockout rates., Notavelmente, a especificidade masculina do envolvimento do TLR4 espinal na dor neuropática sugere uma diferença sexual no TLR4 e sinalização microglial (Sorge et al., 2011). Apesar da falta de evidência de que as células de Schwann estão envolvidas na diferença de sexo na sinalização TLR na dor neuropática, qualquer pesquisa para desenvolver um analgésico TLR-antagonista ou caracterizar uma mutação Tlr deve levar em conta o efeito das diferenças sexuais se tal informação estiver disponível.,

O receptor transmembranar endocítico conhecido como proteína 1 relacionada ao receptor LDL (LRP1) é um potente regulador das células de Schwann que Orquestra muitas das mudanças fisiológicas e a ativação das células de Schwann após lesão (Campana et al., 2006a; Mantuano et al., 2011). Quando as células de Schwann perdem a função LRP1 através de uma deleção específica do tipo celular em ratinhos scLRP1 ou através de um antagonista da proteína associada ao receptor, tanto a sobrevivência como a função dessas células estão comprometidas (Campana et al., 2006a; Orita et al., 2013)., Antes da lesão nervosa, a deleção do gene LRP1 nas células de Schwann resultou na ativação de genes associados à regeneração nos neurônios de DRG e no potencial de causar dor crônica. Embora a presença anormal de células de Schwann em scLRP1−/− ratos preparado feridos DRG neurônios para desenvolver dor neuropática, o nervo reparar em scLRP1−/− ratos foi associado com alterações na ultra-estrutura e, principalmente, em Remak bundles (Orita et al., 2013; Boivin et al., 2007).,

é bem conhecido que os canais anquirina potencial receptor transitório (TRPA1) são altamente expressos por uma subpopulação de neurônios sensoriais primários (Story et al., 2003). O TRPA1 demonstrou mediar a hipersensibilidade Mecânica em diferentes tipos de dor neuropática, incluindo os induzidos por lesões do nervo periférico (Eid et al., 2008). Em 2017, o TRPA1 foi expresso em células de Schwann, tanto em culturas como no tronco do nervo ciático (de Logu et al., 2017)., O mesmo estudo constatou que o silenciamento do TRPA1 em nociceptores atenuou a alodinia mecânica sem afetar a infiltração macrófaga, enquanto o silenciamento do TRPA1 em células de Schwann reduziu a alodinia mecânica e a neuroinflamação. A ativação da célula de Schwann TRPA1 induz e mantém infiltração macrófaga no nervo ferido e envia sinais de paracrina para ativar TRPA1 em nociceptores ensaathed para sustentar a alodinia mecânica (de Logu et al., 2017).o ácido Lisofosfatídico (LPA) é um lípido bioativo que interage com GPCRs específicos (Ishii et al., 2004)., Pelo menos três receptores LPA específicos são expressos em células Schwann, e este tipo de célula é conhecido por expressar principalmente o receptor LPA1 (Weiner et al., 2001). O receptor LPA1 é upregulado após lesão do nervo ciático, e as células de Schwann cultivadas a partir de ratos nulos lpa1 apresentam respostas morfológicas muito Diminuídas para LPA (Weiner et al., 2001). A injecção intratecal de LPA induziu alterações morfológicas, bioquímicas e comportamentais semelhantes às observadas após lesão nervosa., No entanto, os ratos que não possuem o receptor LPA1 não desenvolvem sinais de dor neuropática após lesão do nervo periférico, sugerindo que a sinalização LPA mediada pelo receptor é crucial no início da dor neuropática (Inoue et al., 2004). Embora não haja evidência direta e precisa que caracterize o papel dos receptores LPA1 da célula de Schwann na dor neuropática, o receptor LPA1 é um fator crítico na mediação da dor neuropática pelas células de Schwann.,

receptor do ácido hidroxil carboxílico tipo 2( HCAR2), outra classe de GPCR é expressa principalmente em adipócitos, células imunitárias periféricas e microglia cerebral, e envolvida na lipogénese, processos inflamatórios (Offermanns, 2017). Recentemente, a expressão HCAR2 foi destacada no nervo ciático, principalmente em células positivas para S100 especificamente marcadas por células Schwann. Uma regulação do HCAR2 no nervo ciático e do DRG está presente em ratos neuropáticos., Além disso, o ligando hcar2 endógeno β-hidroxibutirato pode reduzir a alodinia táctil em modelos de dor neuropática em ratinhos fêmeas mas não machos. Mas o efeito só ocorre em ratinhos de tipo selvagem, mas não em ratinhos nulos HCAR2 (Boccella et al., 2019). Embora o HCAR2 não seja especificamente expresso nas células de Schwann, e não tenha a evidência de investigar o seu papel em modelos de ratos nocaute condicional, o HCAR2 pode ser um novo receptor para a regulação da dor neuropática.,

γ-aminobutírico Tipo B (GABA-B) receptor, é um dos alvos nativos do GABA, e media a transmissão inibitória no SNC. Evidências emergentes das funções do receptor GABA-B no PNS sugerem sua contribuição na regulação da maturação e plasticidade das células Schwann (Magnaghi et al., 2006). Tanto os receptores GABA-B1 quanto GABA-B2 estão presentes nos neurônios, e também nas células Schwann (Magnaghi et al., 2004)., Os ratos condicionais com deleção específica de receptores GABA-B nas células de Schwann são hiperalgéticos e alodínia, que associados a um fenótipo morfológico caracterizado por um aumento peculiar no número de pequenas fibras não-mielinadas e feixes Remak, incluindo fibras C nociceptivas (Procacci et al., 2012; Faroni et al., 2014a). Enquanto isso, a ativação do receptor GABA-B Após o tratamento com ligantes GABA-B com baclofen e CGP56433, promove a regeneração do nervo e melhora a dor neuropática (Magnaghi et al., 2014)., Estes achados suportam a importância dos receptores GABA-B no processo de mielinação periférica, e na modulação da atividade da fibra nociceptiva.o principal complexo de histocompatibilidade de classe II (MHC-II) é apresentado nas superfícies das células que apresentam antigénios (Pcpa) para reconhecimento pelas células T. Os principais RCP profissionais são células dendríticas, macrófagos e células B (Neefjes et al., 2011). No entanto, em condições traumáticas e inflamatórias, as células de Schwann têm o potencial de expressar MHC-II e apresentar antigénios (Meyer zu Hörste et al., 2010a, b)., Notavelmente, as células de Schwann elevam o MHC-II em condições traumáticas em ratos fêmeas, mas não machos (Liu et al., 2012). MHC-II on Schwann cells activates T helper cells and promotes posttraumatic axon loss and subsequent neuropatic pain. Enquanto isso, a eliminação do MHC-II nas células de Schwann mielinizante pode diminuir a alodinia mecânica e a hiperalgesia térmica em um modelo crônico de lesão por constrição (ICC) em ratos fêmeas (Hartlehnert et al., 2017).outros exemplos interessantes sugerem que as células de Schwann controlam diretamente o desenvolvimento da dor neuropática., A deficiência da via sinalizadora da célula de Neuregulina / ErbB induz uma resposta aumentada à alodínia mecânica, mas sem alterações na hiperalgesia térmica (Chen et al., 2006). Além disso, os ratos que expressaram a glicoproteína de envelope VIH-1 gp120 nas células Schwann não-mielinizantes e tratados com didanosina, um medicamento antirretrovírico, tiveram alterações na função sensorial (alodinia térmica; Keswani et al., 2006). Outro alvo candidato é o sistema acetilcolina., Neurotoxinas botulínicas, um inibidor da libertação de neurotransmissores acetilcolina, exercendo a sua acção através da clivagem de proteínas solúveis de ligação NSF, proteínas SNARE, está bem estabelecido no tratamento da dor neuropática (Oh e Chung, 2015). Experiências in vitro mostraram que as neurotoxinas botulínicas eram capazes de interagir com o estado proliferativo das células de Schwann e facilitar a proliferação celular de Schwann (Marinelli et al., 2012)., Além disso, os receptores da acetilcolina estão presentes na membrana celular de Schwann, e a ativação dos receptores da acetilcolina pode induzir a reorganização da estrutura da mielina (Verdiyan et al., 2016). Embora não haja evidência direta para caracterizar fortemente o papel do sistema acetilcolina da célula de Schwann na dor neuropática, estes estudos indicam que neurotoxinas botulínicas podem regular a função das células de Schwann pelo sistema acetilcolina para reduzir a dor neuropática.,

regulação dos factores de crescimento, citocinas e quimiocinas nas células de Schwann em dor neuropática

em resposta a lesões nervosas, os mediadores gliais produzidos ou libertados por células de Schwann activadas ou por células imunitárias recrutadas são também uma questão fundamental no controlo da dor neuropática pelas células de Schwann. Como mostrado na Tabela 2, as células de Schwann produzem ambas grandes moléculas, tais como fatores de crescimento, citocinas e quimioquinas, e pequenas moléculas, incluindo ATP. Estes mediadores das células de Schwann desempenham um papel crítico na atividade neuronal e sináptica, bem como na dor.,as citoquinas pró-inflamatórias tais como TNF-α, IL-1 e IL-6 são mediadores gliais bem estudados. Os níveis de expressão destas moléculas são aumentados no nervo ciático, medula espinhal e DRG de animais após ICC (Martucci et al., 2008). As células de Schwann activadas e os macrófagos infiltrados libertam estes mediadores, que contribuem para os danos axonais e aumentam a actividade dos nociceptores (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008)., O TNF, a citoquina pró-inflamatória mais proeminente, é detectável logo às 6 horas após lesão no nervo ciático, mas não tem diferença significativa em relação ao grupo controle nos 7 dias após lesão no nervo (Scholz e Woolf, 2007). Pensa-se que as células Schwann e os macrófagos residentes activados sejam as fontes de produção do TNF na fase inicial da lesão do nervo ciático (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008). A IL – 1 e a IL-6 também são produzidas no início da lesão, mas têm um efeito sustentado na dor neuropática., Nos modelos ICC, os níveis de mRNA destas citoquinas aumentam 1 dia após a lesão, e os níveis permanecem elevados por até 21 dias após a cirurgia. Além das citocinas pró-inflamatórias, os mediadores anti-inflamatórios também são críticos para a regulação da dor neuropática (Martucci et al., 2008). Os relatórios acumulados mostram que o IL-10, o mediador anti-inflamatório predominante, é detectado no nervo ciático após o desenvolvimento de uma lesão (Austin e Moalem-Taylor, 2010; Franchi et al., 2012)., Enquanto isso, várias estratégias destinadas a melhorar o nível endógeno IL-10 conseguiram prevenir e aliviar a hipersensibilidade da dor em vários modelos de dor neuropática (Franchi et al., 2012; Wang et al., 2012).a eritropoietina (Epo), outra citoquina anti-inflamatória, é sub-regulada juntamente com o seu receptor EpoR após lesão nervosa, e a principal fonte celular de EPO é activada pelas células Schwann (Li et al., 2005). No estágio inicial de lesão nervosa, Epo é capaz de reduzir a produção de TNF-α e facilitar a recuperação de estados de dor crônica (Keswani et al.,, 2004; Campana et al., 2006b). Portanto, o equilíbrio dos mediadores inflamatórios e anti-inflamatórios pode ser um alvo futuro para a intervenção terapêutica.as Quimioquinas, como outro modulador da dor, são expressas em neurônios, bem como em células gliais (Ji et al., 2013, 2016). Nas células de Schwann, a ciclooxigenase-2 (COX-2) e a proteína quimioattractante monócito-1 (MCP-1) são expressas após lesão nervosa (Toews et al., 1998; Takahashi et al., 2004). No entanto, as fontes celulares destas moléculas diferem entre os estágios inicial e final da lesão nervosa., O primeiro aumento do número de células positivas ocorreu aproximadamente 1 dia após lesão nervosa nas células Schwann Co-expressando S-100. O segundo aumento foi observado após 7-14 dias e estas células eram macrófagos Co-expressando ED – 1 (Toews et al., 1998; Takahashi et al., 2004). Notavelmente, uma via de stress oxidativo distinta CCL2 e TRPA1 induziu acumulação de macrófagos nas células de Schwann (de Logu et al., 2017). Pensa-se que o stress oxidativo exerce um efeito quimioatractante por infiltração macrófaga. NADPH oxidase-1 (NOX1) é visivelmente expresso em células de Schwann., O TRPA1 nas células de Schwann activa uma via de sinalização intracelular mediada pelo NOX1 para produzir stress oxidativo sustentado, e também mantém infiltração macrófaga em locais de lesão, o que induz alodinia activando o TRPA1 nos nociceptores (de Logu et al., 2017).sabe-se que os factores de crescimento desempenham papéis importantes na sobrevivência neuronal, mielinação e plasticidade sináptica (Park e Poo, 2013). Em resposta à lesão do nervo ciático, as células de Schwann secretam múltiplos fatores de crescimento, tais como NGF, BDNF, e neurotrofina-3 e 4 (Scheib e Höke, 2013)., Entre estes fatores, descobrimos que a libertação BDNF induzida pelo TNF para além do nível basal nas células de Schwann depende de P2x4r (Su et al., 2019). No entanto, os ratinhos nocaute P2X4R não apresentam dor hipersensibilidade após lesão nervosa, o que tem um mau efeito na libertação de factores de sinalização intracelular, incluindo BDNF (Tsuda et al., 2003). Por outro lado, como o BDNF é um mediador chave da dor neuropática, os ratos nocaute BDNF apresentam hipersensibilidade à dor reduzida após lesão nervosa em comparação com os ratos de tipo selvagem (Yajima et al., 2005)., No entanto, a sobre-expressão de P2X4R nas células de Schwann não resultou num aumento da hipersensibilidade da dor. Além disso, a injecção intraplantar de BDNF induziu alodinia mecânica apenas em ratinhos sem experiência prévia e não em ratinhos com lesões por esmagamento do nervo ciático (Su et al., 2019).

ATP é uma importante molécula mensageira intracelular que interage com purinoceptores, desempenhando um papel crucial na formação e regulação da dor neuropática (Burnstock, 2006). Vários subtipos de receptores P2X são altamente expressos em células Schwann (Su et al., 2019)., A ATP é libertada das células de Schwann em condições fisiológicas e, após lesão nervosa, os níveis crescentes de ATP desempenham um papel importante na sensibilização periférica e central (Martucci et al., 2008; Tsuda et al., 2010). O ATP liberado ativa neurônios e células de Schwann para liberar certos mediadores, incluindo citocinas pró-inflamatórias e quimioquinas (Inoue, 2006)., Notavelmente, quando o antagonista dos receptores P2 piridoxal fosfato-6-azofenil-2′,4′-ácido dissulfónico (PPADS) de largo espectro foi administrado após lesão nervosa, reduziu significativamente os níveis de IL-1 e IL-6, diminuiu a alodinia táctil e a hiperalgésia térmica, e continuou a exercer um efeito durante 2-3 semanas após a administração (Martucci et al., 2008).,

relação da desmielinização e Remielinização com dor neuropática

está bem estabelecido que a desmielinização contribui para o desenvolvimento da dor neuropática, perturbando as características moleculares e estruturais precisas das fibras nervosas. Por exemplo, em fêmeas especificamente, fragmentos de MBP algésica liberados da bainha de mielina intacta após lesão nervosa via proteólise MT1-MMP controle de alodinia mecânica (Hong et al., 2017). A alteração da sinalização ErbB nas células de Schwann mielinização leva à desmielinização e induz hipersensibilidade mecânica (Tao et al., 2013).,no entanto, não foi investigada uma relação directa entre a remielinização e o alívio da dor. Vários estudos têm mostrado uma associação indireta entre eles. Por exemplo, a gabapentina alivia a alodinia mecânica e térmica e melhora a remielinização nervosa após constrição crónica do nervo ciático (Camara et al., 2015). A desmielinização induzida pela lisolecitina Focal dos efeitos periféricos resulta em comportamentos de dor neuropática, que são reversíveis pelos canabinóides após remielinização nervosa quase 3 semanas após o tratamento (Wallace et al., 2003)., Nosso trabalho revela que o grupo P2X4-LV está relacionado a melhorar a remielinização e tem o potencial de reduzir a alodinia mecânica induzida por lesão nervosa ciática (Su et al., 2019). Assim, a relação precisa da remielinização com a dor neuropática exigirá um estudo mais aprofundado.

conclusões

a dor neuropática periférica é uma perturbação causada por trauma ou doença nervosa. Neste artigo de revisão, discutimos principalmente o papel das células Schwann no desenvolvimento e alívio da dor neuropática diretamente induzida por lesão nervosa., Na verdade, a diabetes pode induzir vários tipos de neuropatias, resultando em dor espontânea e eventual perda de sensação de dor (Mizisin, 2014; Gonçalves et al., 2017). O estado das células de Schwann e sua comunicação com axons pode ser perturbado, levando, em última análise, à perda de fibras e dor. No entanto, a compreensão mecanicista da resposta da célula de Schwann à diabetes não é clara. Além da importância dos receptores e mediadores gliais, a autofagia celular de Schwann representa uma abordagem poderosa para prevenir o início e cronificação da dor neuropática (Marinelli et al., 2014)., Notavelmente, a restrição calórica promove a autofagia das células de Schwann através da proteína cinase activada pelo AMP e facilita a remielinação em lesões nervosas, o que fornece novas evidências para a autofagia das células de Schwann como uma abordagem terapêutica contra a dor neuropática (Coccurello et al., 2018). Globalmente, a acumulação de provas revelou o papel fundamental das células de Schwann na regulação da dor neuropática. Uma compreensão melhorada e alargada dos mecanismos neurobiológicos subjacentes da dor neuropática permitiria o desenvolvimento de uma terapêutica bem sucedida para a dor.,

perspectivas futuras

estudo mecanicista aumentado da resposta das células de Schwann às lesões nervosas pode revelar os mecanismos moleculares subjacentes específicos à dor neuropática. A primeira abordagem pertinente consistiria em expandir o recente desenvolvimento de modelos condicionais de ratos nocaute/nocaute para estudar os papéis específicos dos genes-alvo expressos nas células de Schwann após lesão nervosa., Em segundo lugar, as células de Schwann de Remak não-mielinizantes são caracterizadas pela falta de mielina, mas também expressam caracteristicamente receptores de superfície celular e moléculas de adesão celular que são despregadas em células Schwann mielinizantes. A diferença entre os dois tipos de células de Schwann é um fator que merece estudo adicional no futuro. Em terceiro lugar, a dor neuropática pode resultar de diferentes tipos de lesões nervosas ou doenças, mas tem uma maior prevalência em mulheres do que em homens. Como as diferenças sexuais influenciam a dor neuropática também deve ser elucidada em estudos futuros., Por último, a detecção de medicamentos ou o transplante de células Schwann será de grande interesse na procura de estratégias terapêuticas contra a dor neuropática.

contribuições do autor

GC e ZW contribuíram para a concepção e design da revisão e escreveu o primeiro rascunho do manuscrito. ZW, GC, WS e YF escreveram seções do manuscrito. Todos os autores contribuíram para a revisão do manuscrito, leram e aprovaram a versão submetida.,

Financiamento

Este trabalho foi apoiado pela National Chave do Programa de Pesquisa e Desenvolvimento da China (2017YFA0104704), o serviço Nacional de Ciências Naturais da Fundação da China (31872773), a Investigação Básica Programa do Departamento de Educação da Província de Jiangsu (17KJA180009), a Província de Jiangsu Ciências Naturais da Fundação da China (BK20181460), e a Pesquisa de pós-Graduação & Prática do Programa de Inovação da Província de Jiangsu (KYCX17-1906).,

Declaração de conflito de interesses

os autores declaram que a investigação foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.