Frontiers in Immunology (Português)

introdução

infecção primária de adolescentes e adultos jovens resulta frequentemente em mononucleose infecciosa com febre, linfadenopatia e garganta inflamada (1). Outros sinais e sintomas incluem esplenomegalia, hepatomegalia, linfocitose e disfunção hepática. A febre e a linfadenopatia resolvem-se geralmente 2 semanas após o início, mas podem persistir durante um mês ou, em casos raros, ainda mais., O EBV está presente nas células B circulantes, e o nível de DNA EBV é elevado no sangue para o primeiro mês da doença. Tanto a resposta imunitária inata (especialmente as células NK) como a resposta imunitária adquirida (células CD4 e CD8 específicas do vírus) têm um papel crítico na limpeza da infecção (2).o controlo inicial do EBV em pessoas saudáveis envolve células NK que podem matar células infectadas pelo vírus (3, 4) e segregar IFN-γ, que inibe a proliferação de células B, e monócitos, que libertam quimioquinas em resposta à infecção pelo vírus (5)., Observa-se uma grande expansão clonal ou oligoclonal das células CD8 durante a mononucleose infecciosa (6). A maioria das células CD8 são direcionadas para antigénios líticos inicialmente, e estas células passam rapidamente pela apoptose (7). Estes doentes têm anticorpos modestamente elevados aos antigénios líticos do EBV, bem como anticorpos aos antigénios nucleares do EBV (EBNAs), incluindo o EBNA1.as pessoas raras que ficam infectadas com EBV, ou reativam EBV, desenvolvem uma doença que não desaparece. Alguns destes doentes desenvolvem mononucleose infecciosa fulminante e morrem dias ou semanas após a infecção primária., Outros desenvolvem um curso mais crônico com sintomas de mononucleose infecciosa persistente ou intermitente, incluindo febre, linfadenopatia persistente, esplenomegalia e hepatite EBV. Estes pacientes são incapazes de controlar a infecção por EBV e têm infiltração de tecidos por EBV positivo t, NK, ou menos frequentemente células B. Têm níveis acentuadamente elevados de EBV que persistem no sangue. Esta entidade é referida como doença EBV activa crónica (CAEBV).foram notificados casos de diminuição da actividade das células NK (8) ou das células T (9-13) contra as células infectadas pelo EBV em alguns doentes com CAEBV., Adicionalmente, foi descrito um número reduzido de células T específicas do EBV em doentes com doença de CAEBV (10). Ao contrário de pessoas saudáveis com mononucleose infecciosa, pacientes com doença de CAEBV muitas vezes têm um número baixo de células CD8 específicas do EBV (10). Um estudo recente mostrou que pacientes com VBA ou mononucleose infecciosa têm uma diminuição no repertório TCR-beta e Clones expandidos de células T em seu sangue periférico em comparação com portadores saudáveis de VEB (14). Muitos têm níveis extremamente elevados de anticorpos para proteínas líticas EBV e falta de anticorpos para EBNA1 (13).,A definição e características da doença activa crónica do vírus Epstein–Barr é geralmente definida como uma doença crónica que dura pelo menos 6 meses, um aumento do nível de EBV nos tecidos ou no sangue e falta de evidência de uma imunodeficiência subjacente conhecida (15). Outros autores, particularmente ao definir doença grave de CAEBV, requerem tanto um nível elevado de EBV no sangue, bem como infiltração de tecidos por linfócitos EBV-positivos (16). Recentemente, a duração da doença necessária para a definição da doença foi reduzida para 3 meses (17)., Ex-definições necessários elevados níveis de anticorpos para o EBV da cápside viral ou início de antígeno no sangue (18); no entanto, verificou-se que níveis elevados de DNA do EBV no sangue são mais específicos para CAEBV que níveis elevados de EBV anticorpos. A maioria dos laboratórios agora realizam testes ELISA para anticorpos EBV, e estes são muitas vezes menos úteis do que o teste de imunofluorescência quantitativa usado anteriormente usando diluição final do soro., É importante que a PCR do ADN seja feita utilizando células mononucleares do sangue total ou do sangue periférico, em vez de plasma ou soro, que é muito menos sensível para o diagnóstico da doença de CAEBV.a doença crónica activa do vírus Epstein–Barr foi originalmente notificada em crianças durante a infecção primária, mas nos últimos anos, talvez com um reconhecimento crescente da doença, a doença de CAEBV também foi notificada em adultos (19)., A doença de CAEBV pode ser indolente com febre episódica, linfadenopatia e hepatite viral seguida por períodos que são quase assintomáticos; no entanto, durante estes períodos assintomáticos, a carga viral de Epstein–Barr permanece muito elevada. Alternativamente, a doença pode ter uma apresentação persistente ou até fulminante com a morte ocorrendo em algumas semanas. A doença de CAEBV é mais frequente em asiáticos e em pessoas da América do Sul e Central e México. Nestes doentes, o EBV está predominantemente presente nas células T (Figura 1) ou nas células NK (20)., Em contraste, pacientes dos Estados Unidos com CAEBV mais frequentemente têm EBV em células B ou T (16). Na maioria das pessoas saudáveis, o EBV está latente em células B; no entanto, EBV, às vezes, pode ser detectado em T e células NK no amígdalas (21), e o vírus foi detectado em células T em pessoas com HIV (22) e outras doenças linfoproliferativas (23, 24). Actualmente, não está claro como o vírus entra nas células T e NK; estas células não expressam o CD21, o receptor EBV.

a expressão genética do vírus Epstein–Barr em doentes com doença de CAEBV varia., Existem quatro padrões de expressão do gene EBV, que vão desde o tipo 0 sem proteínas virais expressas, embora o RNA codificado EBV e BART RNAs sejam expressos, até o tipo 3 com todas as proteínas virais latentes expressas, incluindo os antigénios nucleares EBV (EBNAs) 1, 2, 3A-C, e LP, e proteínas de membrana latente (LMP) 1 e 2. Latência tipo 1 envolve expressão de EBNA1 e nenhuma outra proteína; com latência tipo 2, EBNA1, LMP1 e LMP2 são expressos. Pacientes com mononucleose infecciosa têm latência tipo 3, enquanto portadores saudáveis de EBV têm latência tipo 0., A latência tipo 1 é observada no linfoma Burkitt e tipo 2 no carcinoma nasofaríngeo, linfoma de Hodgkin, linfoma periférico das células T, linfoma angioimmunoblástico das células T e linfoma extranodal das células NK/T (25). A maioria dos pacientes com doença de CAEBV expressa um número limitado de genes de latência EBV. Embora muitos pacientes tenham sido relatados com um padrão de latência tipo 2 (26, 27), outros padrões de expressão do gene EBV também foram relatados, incluindo tipo 3 (28). Assim, os doentes com CAEBV de células T e NK têm um padrão de latência que se assemelha ao observado em linfomas de células T e NK positivos., Estes resultados são consistentes com um estudo recente que mostra que o perfil de expressão do gene celular em doentes com VBA das células NK é semelhante ao do linfoma das células NK (29).o vírus Epstein-Barr pode ser clonal, oligoclonal ou policlonal nas células mononucleares do sangue periférico de doentes com doença de CAEBV. A clonalidade para CAEBV tem sido baseada na PCR dos genes receptores das células T (para CAEBV das células T) ou genes IgH (para a doença das células B EBV) (16) ou na estrutura de repetição terminal do genoma EBV (20). Num estudo com 17 doentes, a maioria dos doentes apresentavam EBV clonal (27)., A clonalidade não indica necessariamente um prognóstico pior (20).

As células de doentes com vea podem expressar ambas as citocinas T-helper (TH1) (p.ex., interferão-γ, IL-1β, IL-2) e TH2 (IL-4, IL-10, IL-13) (30). Esta falha em expressar um padrão predominantemente antiviral TH1 tem sido referido como um ” perfil de citocina desequilibrado.”Os doentes com doença de CAEBV das células NK apresentaram níveis mais elevados de IL-13 do que os doentes com doença de células T (27)., Os níveis plasmáticos de determinados microRNAs do EBV expressos a partir do BamH1, a transcrição para a direita de um fragmento (BART) são mais elevados em pessoas com doença de CAEBV do que em pessoas com mononucleose infecciosa ou controlos saudáveis (31). Estes achados sugerem que estes podem ser biomarcadores úteis para seguir estes pacientes.

etiologia

relatórios iniciais sugeriram que a doença de CAEBV pode ser devido a uma estirpe incomum de EBV que resulta em replicação lítica, mas é prejudicada para transformação (32, 33), ou uma estirpe com uma deleção no genoma viral (34)., No entanto, um estudo subsequente de um destes grupos (35) mostrou que o pai não afetado do paciente com doença de CAEBV e alguns controles saudáveis tinham a mesma estirpe lítica do vírus que o paciente com CAEBV, indicando que a estirpe incomum de EBV não foi a causa da doença.várias características de CAEBV sugerem que há provavelmente uma etiologia genética. Em primeiro lugar, a actividade citotóxica diminuída das células T ou NK (acima referida) sugere que a doença pode ser devida a uma imunodeficiência., Em segundo lugar, o aumento da taxa da doença em Asiáticos ou nativos da América Central ou do Sul sugere que o fundo genético pode desempenhar um papel na doença.

Um estudo relatou o vea em membros da família (36); no entanto, os casos mais recentes não descrevem vários membros da família com a doença (16, 37). Estudos não encontraram uma causa consistente para a doença de CAEBV., Pacientes com o encontro com a definição de CAEBV B doença da célula foram posteriormente encontrados para ter composto de mutações em heterozigose perforin (38), composto de mutações em heterozigose Munc13-4 (39), homozigótico ou heterozigótico composto mutações do Munc 18-2 (39, 40), uma heterozigotos ganho-de-função de mutação em phosphoinositide 3-kinase p110δ (41), uma mutação no MAGT1 (42), uma mutação no GATA2 (43), e homozigotos mutações no CTPS1 (44). Em cada um dos pacientes testados, o EBV foi predominantemente em células B., Actualmente, nenhum defeito genético foi associado a uma grande proporção de doentes com doença de CAEBV.

A recente análise genética abrangente por sequenciação de Exoma completo mostrou que as mutações germinais são raras na CAEBV, mas as mutações somáticas de condutor são frequentemente encontradas em células infectadas pelo EBV (45). As mutações do condutor, incluindo DDX3X e outros genes associados a neoplasias hematológicas, demonstraram acumular-se em células T/NK infectadas pelo EBV. Num caso em que foram obtidas amostras em série, a evolução clonal das células infectadas com EBV foi confirmada com mutações de ramificação em DDX3X., As mutações na DDX3X são frequentemente observadas no linfoma de Burkitt e no linfoma extranodal das células NK/T (46, 47). Estes resultados indicam que a aquisição em série de mutações em células NK ou T infectadas pelo EBV têm o potencial de resultar na transformação das células e podem contribuir para a linfomagenese nesta doença.apesar de não ter sido identificado qualquer defeito genético na doença de CAEBV, observou-se uma associação positiva com o antigénio leucocitário humano (HLA) A26 e uma associação negativa com o B52 (48)., Curiosamente, ambos os alelos A26 e B52 são freqüentemente vistos no leste Da Ásia e México, onde a prevalência da doença é alta. Associações com HLA loci têm sido relatadas em outras malignidades associadas ao EBV que mostram distribuições geograficamente distintas (49, 50).

CAEBV nos Estados Unidos

a maior série de CAEBV relatados nos Estados Unidos, o EBV foi frequentemente detectado em células B em tecidos de pacientes, com casos de T e células NK doença menos comum (16). A idade de início variou entre 4 e 51 anos (média 19 anos)., Os doentes com doença das células T eram mais jovens (idade média de 7 anos) do que os doentes com doença das células B (idade média de 23 anos). Linfadenopatia e esplenomegalia foram os sinais e sintomas mais frequentes, seguidos de febre, hepatite, hipogamaglobulinemia, pancitopenia, hemofagocitose e hepatomegalia. Os sintomas menos comuns incluíram pneumonite, doença do sistema nervoso central e neuropatia periférica. Alguns doentes tinham linfopenia das células B, outros tinham um número reduzido de células NK, e alguns tinham um número reduzido de ambas as células., As mortes foram mais frequentemente devido a doença linfoproliferativa progressiva do EBV ou infecções oportunistas.

CAEBV na Ásia

T ou CAEBV de células NK tem uma predisposição geográfica, com a maioria dos casos ocorrendo em asiáticos orientais e alguns casos em populações nativas americanas no Hemisfério Ocidental (16). Esta distribuição é análoga à do linfoma extranodal das células NK/T, também referido como linfoma nasal das células NK/T. No Japão, quase 60% dos casos de CAEBV São tipo de célula T, enquanto 40% são tipo de célula NK (37)., As células T infectadas pelo EBV são variáveis: as células T CD4+, as células T CD8+, as células T CD4+ e CD8+, as células T CD4 e CD8-T e as células T γδ foram todas notificadas como o tipo de célula predominante em doentes individuais com VBA. As células T ou NK infectadas pelo EBV expressam normalmente moléculas citotóxicas, tais como a perforina, a granzyme e o antigénio intracitoplasmático das células T (TIA)-1 (51, 52), indicando que têm um fenótipo citotóxico celular.

A idade no início do CAEBV na Ásia variou entre 9 meses e 53 anos (média, 11, 3 anos) (20). Os sinais e sintomas do CAEBV diferem em frequência nos EUA e na Ásia (Tabela 1)., Tipicamente na Ásia, os pacientes desenvolvem febre, hepatosplenomegalia e linfadenopatia; outros sintomas comuns são trombocitopenia, anemia, erupção cutânea, diarreia e uveíte (20). A doença é por vezes complicada pela síndrome hemofagocítica, coagulopatia, úlcera/perfuração do trato digestivo, envolvimento do sistema nervoso central, miocardite, pneumonia intersticial, falência multi-orgânica e sépsis (20). Pneumonia intersticial, calcificações em gânglios basais, e aneurismas coronários são ocasionalmente vistos sem quaisquer sintomas., Alguns doentes podem apresentar sintomas da pele, tais como hipersensibilidade a picadas de mosquito e vacciniforme Hidra. Os doentes com alergia grave à picada de mosquito têm geralmente células NK infectadas pelo EBV, enquanto que os doentes com vacciniforme Hydra têm frequentemente células γδ T infectadas pelo EBV (37). Os doentes com VBA por vezes desenvolvem neoplasias das células T ou NK, tais como linfoma extranodal das células NK/T, leucemia agressiva das células NK e linfoma periférico das células T (37).

Tratamento e Prognóstico

Na ausência de tratamento, os pacientes com CAEBV desenvolver progressiva celular e humoral imunodeficiências e desenvolver infecções oportunistas, hemophagocytosis, falência de múltiplos órgãos, ou EBV-positivos, B, T ou NK célula linfomas (53). O CAEBV é refractário à terapêutica antiviral, interferão, imunoglobulina intravenosa e quimioterapia convencional e, portanto, tem um prognóstico fraco., Muitos outros tratamentos foram testados, incluindo agentes imunossupressores, tais como ciclosporina ou corticosteróides, células T citotóxicas específicas do EBV autólogo, rituximab no caso de CAEV das células B, e a combinação de bortezomib e ganciclovir. Em alguns casos, estes outros tratamentos resultaram em reduções transitórias nos sintomas sistêmicos com melhoria nas anormalidades laboratoriais; no entanto, a doença eventualmente retorna e os pacientes sucumbem à sua doença se não sofrerem transplante hematopoiético de células estaminais.,

a sobrevivência dos doentes com VBA do tipo das células T é significativamente mais baixa, em comparação com a dos doentes com VAE do tipo das células NK (20). Transplante de células estaminais hematopoiéticas por si só é um tratamento curativo para a doença, embora a incidência de complicações relacionadas ao transplante é alta (54, 55).

contribuições do autor

todos os autores listados fizeram uma contribuição substancial, direta e intelectual para o trabalho e aprovou-o para publicação.,

Declaração de conflito de interesses

os autores declaram que a investigação foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

agradecimentos

Este trabalho foi apoiado pelo Programa de investigação Intramuros do Instituto Nacional de alergias e doenças infecciosas. Agradecemos ao Dr. Seiichi Kato, Instituto do Cancro de Aichi, Japão, pela fotomicrografia dos slides de patologia.