leucemia mielomonocítica Crônica
leucemia mielomonocítica Crônica (CMML) é um clonal de células-tronco transtorno que tem características de uma síndrome mielodisplásica (SMD) e neoplasias mieloproliferativas (MPN) e é, portanto, classificada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como um misto de MDS/MPN transtorno. A manifestação típica da LMC é a monocytose do sangue periférico. Os doentes apresentam normalmente citopenias e esplenomegalia. É uma doença rara, com mau prognóstico a longo prazo e poucas opções de tratamento eficazes.,tem a certeza que o seu doente tem leucemia mielomonocítica crónica? O que esperas encontrar?,comedor de 1×109/L)
Menos de 20% de blastos no sangue ou na medula óssea (incluindo myeloblasts, monoblasts, e promonocytes)
a Ausência do cromossoma Filadélfia e BCR/ABL de fusão do gene
Mielodisplásicas características: Displasia envolvendo uma ou mais linhagens mielóide
Se mielodisplásicas características estão ausentes, o diagnóstico do CMML ainda pode ser feita se os outros três critérios acima são atendidos e adquiridos clonal anomalia está presente, ou não é persistente no sangue periférico monocitose e todas as outras causas de monocitose ter sido descartada.,
CMML podem ser subdivididos em duas categorias, dependendo do número de blastos encontrado no sangue periférico e medula óssea, CMML-1 com menos de 5% de blastos no sangue periférico e menos de 10% da medula óssea, e CMML-2 com 5% a 19% de blastos no sangue periférico e/ou 10 e 19% na medula óssea.
As características clínicas, hematológicas e morfológicas da LMC são heterogéneas, e a apresentação da doença pode variar de uma variante principalmente mielodisplásica a um aspecto principalmente mieloproliferativo., Os sinais e sintomas comuns incluem fadiga, esplenomegalia e hepatomegalia, perda de peso, febre e suores nocturnos. Cerca de 50% dos doentes apresentam Contagem de glóbulos brancos normal ou ligeiramente diminuída com monocytose. Os doentes podem ser neutropénicos e ter outras características de SMD. No resto dos pacientes, a contagem de leucócitos é aumentada no momento do diagnóstico e a doença tem características que são de natureza mieloproliferativa.as anomalias citogenéticas são encontradas em 20 a 40% dos doentes com LMC, mas não existem características recorrentes de forma consistente.,
Cuidado com outras condições que possam imitar a leucemia mielomonocítica crónica:
a fim de confirmar o diagnóstico de LMM, outras neoplasias mielóides devem ser excluídas.a leucemia mielóide crónica (LMC) deve ser excluída através do rastreio da fusão do gene BCR-ABL. Além disso, deve excluir-se a LMC atípica com cromossoma Filadélfia negativo (Ph -)., Casos de MDS/MPN com eosinofilia associados com t(5;12) (p31-33;p12)/ETV6-PDGFRBwhich foram anteriormente incluídas no CMML categoria são agora atribuídos a um grupo separado de mielóide neoplasias associadas com eosinofilia, e anormalidades de PDGFRA, PDGFRB, ou FGFR1 (receptor de fator de crescimento de fibroblastos 1).Este grupo de neoplasias mielóides é geralmente sensível ao tratamento com imatinib.outros distúrbios malignos e não malignos que podem causar monocytose no sangue periférico devem ser considerados no diagnóstico diferencial., Estes incluem infecções agudas e crônicas (tuberculose, vírus do herpes), condições inflamatórias crônicas (sarcóide), e outras condições malignas, tais como linfoma de Hodgkin.
quais os indivíduos com maior risco de desenvolver leucemia mielomonocítica crónica:
não existem dados de incidência fiáveis disponíveis para a CMML, uma vez que foi frequentemente agrupada em diferentes categorias de diagnóstico, tais como LMC ou MDS.
CMML é uma doença predominante no sexo masculino, com aproximadamente o dobro dos machos que as fêmeas com a doença. A idade mediana na apresentação está no intervalo de 65 a 75 anos.,
A etiologia desta malignidade hematológica é desconhecida. Os agentes cancerígenos ambientais, as radiações ionizantes e a exposição prévia a agentes citotóxicos podem ser responsáveis por alguns dos casos.que estudos laboratoriais deve encomendar para ajudar a fazer o diagnóstico e como deve interpretar os resultados?os seguintes testes laboratoriais são necessários para o diagnóstico e controlo da suspeita de LMCL
testes sanguíneos de rotina
hemograma completo com exame cuidadoso do esfregaço periférico, testes da função renal e hepática, electrólitos, ácido úrico e lactato desidrogenase., Devem ser realizados citogenéticos e análises aos peixes. A monocytose do sangue periférico é a principal descoberta no esfregaço periférico. Podem ser vistas explosões e promonócitos, mas devem ser inferiores a 20%. Outras alterações no sangue periférico são variáveis. Os precursores neutrofílicos representam geralmente menos de 10% dos PCB. Os eosinófilos são normalmente normais em número, mas em casos específicos podem ser aumentados dramaticamente; este último é geralmente associado a anomalias citogenéticas específicas. Anemia ligeira é um achado comum. A contagem de plaquetas varia, mas a trombocitopenia é frequentemente presente. Podem ser observadas plaquetas grandes.,Procedimentos Invasivos biópsia e aspiração da medula óssea. A medula óssea de CMML é geralmente hipercelular e pode demonstrar hiperplasia monocítica ou granulocítica. A proliferação monocítica está sempre presente, mas pode ser difícil de apreciar. A disgranulopoiese está presente na medula da maioria dos doentes e a diseritropoiese é observada em mais de metade dos doentes. Micromegacariócitos ou megacariócitos com núcleos anormalmente lobados são encontrados na maioria dos pacientes. Algum grau de fibrose é observado em até 30% dos pacientes com LMC.,que estudos de imagem (se existirem) serão úteis para fazer ou excluir o diagnóstico de leucemia mielomonocítica crónica?
não existem estudos específicos de imagiologia que sejam necessários para o diagnóstico de LMC.se decidir que o doente tem leucemia mielomonocítica crónica, que terapias deve iniciar imediatamente?
geralmente não é necessária terapêutica emergente. Em caso de transformação para leucemia mielóide aguda (LMA), pode ser necessário instituir rapidamente um tratamento apropriado.terapias mais definitivas?,
o tratamento para a CMML é altamente heterogéneo, desde os melhores cuidados de suporte, tratamentos citorredutores e agentes hipometilantes até ao transplante alogénico de células estaminais.
Desde CMML foi, até recentemente, incluídos dentro do MDS categoria, a maioria dos dados sobre o tratamento do CMML vem do MDS ensaios, e neste ponto, os dois agentes hipometilantes, azacitidina e decitabina são os dois únicos Administração de Alimentos e medicamentos (FDA) aprovou agentes para o tratamento do CMML. No entanto, apenas um pequeno número de doentes com LMC foi incluído nos ensaios que testaram estes agentes em MDS.,alguns pequenos estudos que investigam agentes hipometilantes especificamente em doentes com LMC também mostram actividade. Um único estudo com azacitidina centrou-se em 38 doentes com LMC. A taxa de resposta global foi de 39%, com remissão completa de 11% (CR), remissão parcial de 3% (PR), e 28% mostrando melhorias hematológicas de acordo com os critérios do grupo de trabalho internacional (IWG). A mediana da sobrevivência global foi de 12 meses. Houve uma vantagem da sobrevivência nos respondedores comparativamente aos não respondedores; 15, 5 meses versus 9 meses, respectivamente.,num outro estudo que analisou a decitabina, foram analisados 19 doentes com LMC tratados com decitabina. A taxa de resposta global foi de 69%, com 58% dos pacientes alcançando resposta completa e 11% tendo melhora hematológica. Estes e outros estudos mostram que os agentes hipometilantes são capazes de induzir respostas completas ou parciais num subgrupo de doentes com LMC com toxicidades aceitáveis, no entanto, são necessários estudos adicionais.o transplante alogénico de células estaminais continua a ser a única opção curativa possível para a CMML., Como a Idade Média no diagnóstico é de 65 a 75 anos, esta opção só está disponível para uma minoria de pacientes. Tanto os regimes completamente mieloablativos como o condicionamento de intensidade reduzida foram utilizados neste grupo de doentes, com condicionamento de intensidade reduzida que permite que um grupo maior de doentes seja considerado para transplante. Devido à ocorrência rara desta doença e à idade avançada da maioria dos doentes, existem dados limitados sobre os resultados de transplantes de células estaminais alogénicas para doentes com LMC.,a mortalidade relacionada com o tratamento foi relatada como sendo de 30 a 40%, com uma sobrevivência global de 2 a 3 anos de 25 a 40%. Os doentes que recebem transplantes numa fase relativamente precoce da doença parecem ter os melhores resultados.que outras terapias são úteis para reduzir as complicações?
a terapêutica Citorredutora é frequentemente utilizada na CMML e inclui doses baixas de citarabina, etoposido e topotecano, embora as taxas de resposta sejam muito baixas.,
A combinação de hidroxiureia com cuidados de suporte (suporte à transfusão, factores de crescimento) é frequentemente utilizada em doentes com mau desempenho e em doentes mais velhos.o que deve dizer ao paciente e à família sobre o prognóstico?
a sobrevivência mediana dos doentes com LMC é relatada como sendo de aproximadamente 12 a 40 meses. A progressão para leucemia aguda ocorre em aproximadamente 15 a 30% dos casos.uma vez que o Sistema Internacional de pontuação prognóstica (IPSS) não deve ser utilizado para a CMML, foram propostos outros modelos de prognóstico., Alguns parâmetros clínicos e hematológicos, incluindo a gravidade da anemia, o grau de leucocitose, a citogenética e a percentagem de blastos sanguíneos e da medula óssea, têm sido referidos como factores importantes do prognóstico.
A pontuação prognóstica MD Anderson baseia-se num estudo de uma coorte de 213 doentes com LMC, onde as características da doença estavam correlacionadas com os tempos de sobrevivência. A mediana da sobrevivência foi de 12 meses neste grupo de doentes. Hemoglobina abaixo de 12 g / dL, presença de células mielóides imaturas em circulação, contagem absoluta de linfócitos acima de 2.,5 x109 / L, e blastos de medula óssea de 10% ou mais foram independentemente associados a uma sobrevivência mais Curta por análise multivariada, e foram usados para gerar uma pontuação prognóstica. Este modelo identificou quatro subgrupos de doentes com sobrevida global mediana de 24, 15, 8 e 5 meses, tendo sido posteriormente validado num estudo prospectivo.,num outro modelo que analisa especificamente a citogenética de 414 doentes do registo espanhol de síndromes mielodisplásicas, diagnosticados com LMCL de acordo com os critérios da OMS, um cariótipo anormal foi associado a uma menor sobrevivência global e a um risco mais elevado de transformação leucémica.cenários”e se”.e se os doentes tiverem eosinofilia?
CMML com eosinofilia é diagnosticada quando os critérios para CMML estão presentes, e a contagem de eosinófilos no sangue periférico é mais de 1,5 x 109/L., Estes doentes estão em risco de complicações relacionadas com a degranulação de eosinófilos.
doentes com t(5:12) (q31;p12) que resulta na formação do gene de fusão TEL / PDGFßR estão agora incluídos numa entidade única de neoplasias mielóides associadas à eosinofilia e anomalias de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1. Estas translocações resultam na activação constitutiva da função tirosina cinase do PDGFRB e estes doentes devem ser tratados com imatinib.o aumento Focal dos eosinófilos pode também dever-se à mastocitose associada., CMML é o neoplasma mielóide mais frequente associado à mastocitose sistémica com doença de linhagem celular clonal não mastigável.as anomalias citogenéticas clonais são encontradas em 20 a 40% dos doentes com LMC, mas nenhuma é específica da doença. As anomalias recorrentes mais frequentes incluem trissomia 8, supressão 7 / 7q -, e anomalias estruturais de 12p., As mutações pontuais activadoras no RAS oncogene parecem ser mais frequentes em CMML do que em outros distúrbios de NMP ou MDS e são observadas em até 40% dos doentes no diagnóstico ou durante o curso da doença. Os doentes com LMC mieloproliferativa parecem ter uma taxa de mutação mais elevada quando comparados com a variante mielodisplásica. Os doentes com LMC mieloproliferativa demonstraram ter taxas de sobrevivência piores, e é possível que as mutações RAS sejam relevantes para a progressão da LMC.
Factor 1 de transcrição relacionado com o Runt (RUNX1) desempenha um papel importante na hematopoiese normal., Os estudos de sequenciação mostraram mutações RUNX1 em 37% dos doentes com LMC no momento do diagnóstico. Foram identificadas mutações no gene TET2 em várias neoplasias mielóides e foi descrita uma elevada frequência de mutações TET2 em LMC (15 a 50% em estudos diferentes). Na verdade, ele parece ser modificado em uma frequência muito maior em CMML, em comparação com outros subtipos de MDS. Mutações no gene CBL, IDH1 e IDH2, e Asxl1 também foram descritas como existindo em frequências mais altas no CMML., Estudos que analisam o significado prognóstico destas mutações na CMML são conflitantes, e está em curso uma investigação mais aprofundada.aproximadamente 5% dos doentes com CMML apresentam a mutação JAK2 V617F. Estes doentes apresentam a variante mieloproliferativa da doença, e apresentam esplenomegalia, fibrose da medula óssea, e aumento da megacariopoiese. A análise das mutações na CMML mostra a heterogeneidade molecular desta doença e que ela pode ser associada a múltiplas mutações que provavelmente se acumulam durante o curso da doença., No futuro, uma nova sub-classificação dos doentes com base nas mutações presentes irá provavelmente ajudar nas decisões de prognóstico e terapia.que outras manifestações clínicas podem ajudar-me a diagnosticar leucemia mielomonocítica crónica?
o baço, fígado, pele e gânglios linfáticos são os locais mais comuns de infiltração leucêmica extramedular, e linfodenopatia generalizada pode ser a manifestação apresentando de CMML.esplenomegalia é geralmente o resultado de infiltração da polpa vermelha pelas células da leucemia., Linfodenopatia é uma apresentação incomum, mas pode ser um sinal de aceleração da doença e transformação para uma fase mais aguda.que outros estudos laboratoriais adicionais podem ser encomendados?os estudos citoquímicos que auxiliam na identificação dos monócitos, tais como a esterase do acetato de alfa-naftilo ou a esterase do butirato de alfa-naftilo, são fortemente recomendados quando se suspeita de diagnóstico de LMC.qual é a prova?
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