Clínico Avanços na área da Hematologia & Oncologia
Volume 14, número 11, novembro de 2016
Contrapontos:
Cerca de 20% a 30% dos adultos diagnosticados com leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossoma Filadélfia, que está associado a um mau prognóstico. Estes doentes necessitam de tratamento intensivo?, Nos contra-pontos deste mês, os Drs Nicholas Short e Elias Jabbour defendem um tratamento intensivo, enquanto a Dr Sabina Chiaretti defende um tratamento não intensivo.Nicholas J. Short, MD, e Elias Jabbour, MD Nicholas J. Short, MD, é um membro da Divisão de Medicina do câncer da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center em Houston, Texas. Elias Jabbour, MD, é um professor associado no departamento de leucemia da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center, em Houston, Texas.,os resultados obtidos em doentes com leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossoma Filadélfia (PH+ ALL) foram sombrios. A taxa de resposta à quimioterapia isolada variou entre 50% e 70%, e a sobrevivência global a longo prazo (OS) foi inferior a 20%.1 na era do tratamento apenas com quimioterapia, a única forma de melhorar o resultado dos doentes com PH+ ALL foi através do transplante de células estaminais alogeneicas (ASCT). Muitos pacientes não são candidatos a este procedimento, no entanto, devido à falta de um doador, idade avançada, ou co-morbilidades.,
O papel dos inibidores da tirosina cinase
o prognóstico dos doentes com PH+ ALL mudou com a introdução de inibidores da tirosina cinase (TKIs) em 2000. Em um estudo, Thomas e colegas da nossa instituição, mostrou que a adição de imatinib (Gleevec, Novartis) à quimioterapia com hyperfractionated ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina e dexametasona (hyper-CVAD) mais do que dobrou de 5 anos, a taxa de sobrevivência de menos de 20% para 43%.,2,3 desde então, vários estudos foram publicados nos quais imatinib mais quimioterapia intensiva produziram taxas de sobrevivência de longo prazo na faixa de 30% a 50%.4,5 por exemplo, numa grande série prospectiva do Medical Research Council of the United Kingdom Adult ALL Working Party, a adição do imatinib à quimioterapia melhorou claramente os resultados.Um estudo francês comparou uma abordagem de quimioterapia de intensidade reduzida vs hiper-CVAD como tratamento de indução e consolidação para adultos com PH+ ALL.,Este estudo concluiu que estas abordagens tinham eficácia equivalente, mas ocorreram menos mortes por indução no braço menos intensivo. Isto apoiou o uso de quimioterapia não-intensiva em combinação com um TKI. A ressalva, no entanto, é que o imatinib foi administrado 2 semanas após e 2 semanas de folga neste estudo, que não é a melhor maneira de combinar quimioterapia com um TKI. A administração contínua e não intermitente de TKI mostrou ser uma forma mais eficaz de entregar o TKI em Ph+ ALL.,Nós, no MD Anderson, passámos do imatinib para o TKI mais potente da segunda geração do dasatinib (Sprycel, Bristol-Myers Squibb) em combinação com hiper-CVAD.Esta associação conduziu a uma resposta molecular completa (CMR) em 65% dos doentes e a uma taxa de OS de 5 anos de 46%. Um estudo francês feito por Rousselot e colegas adotaram uma abordagem diferente em pacientes que não estavam aptos para receber quimioterapia.Um total de 71 doentes receberam dasatinib mais um corticosteróide, seguido de tratamento de consolidação., A taxa de remissão completa (RC) foi de 94%, a taxa de sobrevivência livre de eventos (EFS) de 5 anos foi de 27%, e a taxa de OS de 5 anos foi de 35%. O aparecimento da mutação T315I foi comum entre os doentes na altura da recaída, afectando 63% destes doentes.em Itália, Chiaretti e colegas estudaram o dasatinib como parte de um regime não-intensivo em doentes com idades médias de 42 anos.10 doentes receberam dasatinib e um corticosteróide durante 3 meses, e aqueles que atingiram a CMR continuaram a receber dasatinib em monoterapia. Os doentes que não atingiram CMR receberam quimioterapia mais intensiva e/ou TSC., O estudo mostrou que, com a abordagem não-intensiva, a taxa de CMR foi de 19%, com uma taxa de SO de 3 anos para toda a coorte de 58%. Os doentes que atingiram a CMR tiveram melhores resultados do que os doentes com resultados inferiores (taxas de sobrevivência sem doença de 75% vs 44%, respectivamente). Além disso, uma análise multivariada concluiu que a CMR previa de forma independente os resultados. estes resultados sugerem que devemos procurar estratégias de tratamento em PH+ ALL que melhorem a taxa CMR e impeçam o aparecimento da mutação BCR-ABL1 T315I., A chave para melhorar a taxa de CMR é com regimes de quimioterapia mais intensivos que incorporam TKIs mais potentes. A chave para prevenir a aquisição desta mutação é usar o potente inibidor de geração posterior BCR-ABL1 ponatinib (Iclusig, Ariad).o Ponatinib é superior ao Dasatinib, nilotinib (Tasigna, Novartis) e imatinib na inibição do produto genético BCR-ABL1, por isso combinámos o ponatinib com hiper-CVAD para o nosso próximo estudo.No início do estudo, usámos 45 mg por dia de ponatinib., No entanto, após 2 acontecimentos vasculares ocorridos entre os primeiros 30 doentes, alterámos o estudo e reduzimos a dose de ponatinib para 45 mg por dia durante as primeiras 2 semanas, seguida de 30 mg por dia até atingir a CMR, e depois seguida de 15 mg por dia indefinidamente. Nós temos tratado quase 60 pacientes (idade mediana, 54 anos) com este regime, e tem produzido uma taxa de CMR de 79% e uma taxa de sobrevivência de 3 anos de 80%, resultados que são superiores a quaisquer outros relatórios anteriores em PH+ ALL., Além disso, quando realizamos uma análise aos 4 meses após a ASCT, não observamos uma diferença a favor do transplante. Isto sugere que pode não ser necessário ASCT em doentes tratados com quimioterapia intensiva mais ponatinib. Notavelmente, também não vimos mais eventos vasculares após modificarmos nosso regime para reduzir a dose de ponatinib.utilizando dados da nossa instituição sobre hiper-CVAD mais dasatinib ou ponatinib, realizámos uma análise da pontuação de propensão destes dois ensaios de Fase 2, a fim de comparar a eficácia relativa de cada um destes regimes.,Numa população equiparada, o regime contendo ponatinib foi associado a uma melhoria significativa nas taxas de sobrevivência de 3 anos comparativamente com o regime contendo dasatinib (83% vs 61%, respectivamente). Esta melhoria foi provavelmente impulsionada pelas respostas moleculares mais profundas alcançadas com o ponatinib.
O valor da quimioterapia intensiva
We at MD Anderson take the approach of intensive chemiation plus ponatinib, whereas Chiaretti and others use nonintensive chemiation plus a TKI., A taxa de CR com ambas as abordagens é semelhante, em quase 100%, mas a taxa de CMR é de aproximadamente 80% com nosso regime, em comparação com apenas 20% com o regime não-intensivo. Notavelmente, a CMR é um importante resultado terapêutico, e o nosso grupo relatou recentemente o seu impacto prognóstico no pH+ ALL.Nesta análise de pacientes com PH+ ALL que não fizeram ASCT na primeira remissão, a realização da CMR em 3 meses foi o único fator associado com OS. A taxa de OS de 4 anos para os doentes que atingiram CMR foi de 66%, e o impacto da CMR foi independente do TKI recebido.,com base nestes achados, acreditamos que a ASCT não é necessária na primeira Remissão para pacientes que atinjam um CMR e que continuem a terapêutica com TKI indefinida. Utilizando esta abordagem adaptada ao risco, somos capazes de realizar muito menos destes procedimentos, poupando assim a muitos pacientes a morbilidade e mortalidade associadas da TSC. A forte associação de respostas moleculares mais profundas com resultados em Ph+ all destaca a importância de escolher um regime com a melhor chance de induzir uma CMR precoce., O uso de quimioterapia intensiva em combinação com um TKI de última geração resulta em taxas mais elevadas de CMR do que os regimes menos intensivos, e, portanto, usamos esta abordagem para todos os pacientes com Ph+ todos que estão aptos para receber tratamento intensivo.é claro que esperamos um dia eliminar a necessidade de quimioterapia intensiva sem comprometer a eficácia. Um agente que pode provar ser eficaz, a este respeito, é blinatumomab (Blincyto, Amgen). O Blinatumomab é um engager de células T que ataca o CD19 em blastos leucémicos., Foi aprovado para utilização em LLA Ph-negativa recidiva ou refractária. O medicamento também foi testado no cenário de Ph+ ALL recidivante ou refractário. Num estudo com 45 doentes, a taxa de resposta foi de 36%, tendo 88% dos respondedores atingido negatividade residual mínima da doença.O próximo passo na investigação deve ser examinar este agente em associação com ponatinib como tratamento de primeira linha para PH+ ALL.em conclusão, pensamos que uma combinação de quimioterapia intensiva e um TKI é necessária para doentes aptos com PH+ ALL., O TKI deve ser administrado precocemente, concomitantemente com quimioterapia, e indefinidamente, em vez de começar tarde ou eventualmente parar o tratamento com TKI. Com base nos dados disponíveis hoje, o ponatinib é um agente muito eficaz para PH+ ALL, capaz de atingir uma taxa CR de 100% e uma taxa CMR de 79% quando combinado com quimioterapia intensiva. Achamos que a ASCT deve ser reservada para pacientes em primeira remissão que não tenham alcançado um CMR em 3 meses ou mais tarde., O uso de quimioterapia intensiva mais um TKI permite a obtenção da maior taxa possível de CMR, e portanto minimiza a necessidade de ASCT. No futuro, esperamos para livrar-se da necessidade de quimioterapia intensiva usando uma combinação de um TKI, além de um romance agente, tais como blinatumomab ou outro novo anticorpo monoclonal (por exemplo, inotuzumab ozogamicin).1. Gleissner B, Gökbuget N, Bartram CR, et al; Germany Multicenter Trials of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Study Group., Principal relevância prognóstica da translocação BCR-ABL na leucemia linfoblástica aguda da linhagem B em adultos: um estudo prospectivo do grupo de ensaios multicêntricos alemão e análise confirmada da reacção em cadeia da polimerase. Sangue. 2002;99(5):1536-1543.3. Daver N, Thomas D, Ravandi F, et al. Relatório Final de um estudo de fase II do mesilato de imatinib com hiper-CVAD para o tratamento em linha de frente de doentes adultos com leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossoma Filadélfia. Hematologia. 2015;100(5):653-661.4. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura i, et al; Japan Adult Leukemia Study Group., Taxa de remissão completa elevada e resultados promissores por combinação de imatinib e quimioterapia para leucemia linfoblástica aguda BCR-ABL diagnosticada recentemente: um estudo de fase II pelo Grupo de estudo de leucemia adulta do Japão. J Clin Oncol. 2006;24(3):460-466.5. Fielding AK, Rowe JM, Buck G, et al. UKALLXII/ECOG2993: a adição de imatinib a um regime de tratamento padrão aumenta os resultados a longo prazo na leucemia linfoblástica aguda positiva na Filadélfia. Sangue. 2014;123(6):843-850.6., Chalandon Y, Thomas X, Hayette S, et al; Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (GRAALL). Estudo aleatorizado de quimioterapia de intensidade reduzida combinado com imatinib em adultos com leucemia linfoblástica aguda Ph-positiva. Sangue. 2015;125(24):3711-3719.7. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al. Regimes alternados versus regimes concomitantes de imatinib e quimioterapia como terapêutica de linha da frente para leucemia linfoblástica aguda positiva para a Filadélfia (PH+ ALL). Sangue. 2006;108(5):1469-1477.8. Ravandi F, O’Brien SM, Cortes JE, et al., Seguimento a longo prazo de um estudo de Fase 2 de quimioterapia e dasatinib para o tratamento inicial de doentes com leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossoma Filadélfia. Cancer. 2015;121(23):4158-4164.9. Rousselot P, Coudé MM, Gokbuget N, et al; European Working Group on Adult ALL (EWALL) group. Dasatinib e quimioterapia de baixa intensidade em doentes idosos com todos cromossomas Filadélfia positivos. Sangue. 2016;128(6):774-782.10. Chiaretti S, Vitale a, Elia L, et al., Protocolo GIMEMA LAL 1509 para doentes adultos com leucemia linfoblástica aguda de novo pH adulto (Todos). Resultados atualizados e estratificação prognóstica refinada baseada em genética . Sangue. 2015; 126 (23) (suppl).11. Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Associação de hiper-CVAD com ponatinib como terapêutica de primeira linha em doentes com leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossoma Filadélfia: um estudo de Fase 2 com um único centro. Lancet Oncol. 2015;16(15):1547-1555.12. Sasaki K, Jabbour EJ, Ravandi F, et al., Hiper-CVAD mais ponatinib versus hiper-CVAD mais dasatinib como terapêutica de linha da frente para doentes com leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossoma Filadélfia: uma análise da Pontuação da propensão . doi: 10.1002 / cncr.30231. 13. Short NJ, Jabbour E, Sasaki K, et al. 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Ph+ ALL é uma entidade clínica caracterizada pela presença da translocação t(9;22) (q34;q11), que cria a transcrição BCR-ABL1. Esta transcrição, que foi reconhecida por Nowell e colegas na década de 1960, é patognomônica de leucemia mielóide crônica e ph+ ALL. De fato, o reconhecimento e a causalidade desta transcrição levaram à geração de moléculas direcionadas para a cinase ABL1.
no passado, Ph+ ALL foi considerado como o subgrupo com o pior prognóstico. A quimioterapia foi ineficaz na maioria dos casos, a menos que seguida de ASCT.,1 o prognóstico mudou drasticamente desde a introdução de TKIs, agora em sua terceira geração, que levam a remissão hematológica completa (CHR) em praticamente todos os casos e melhoraram a sobrevivência livre de SO e doença (DFS). Como resultado, OS e DFS em Ph+ ALL são agora semelhantes aos de todos os outros subtipos—e melhor nos idosos-e em breve podem até se tornar superiores em todas as idades. à luz do que sabemos agora, estamos à procura de respostas para 3 perguntas principais: (1) precisamos realmente de um tratamento intensificado, pelo menos na indução?, (2) a intensificação do tratamento é a única forma de aumentar ainda mais a depuração residual mínima da doença? e (3) todos os pacientes necessitam de ASCT?a incidência de PH+ ALL aumenta com a idade, sendo mais de 50% dos casos detectados após a quinta década de vida.2,3 isto tem implicações clínicas importantes, uma vez que os doentes idosos têm geralmente várias co-morbilidades, pelo que não são considerados aptos para receber tratamento intensivo., Por esta razão, o Gruppo Italiano Malattie ematologiche dell’aduto (grupo GIMEMA) realizou um ensaio (GIMEMA LAL 0201-B) em doentes idosos utilizando uma estratégia de indução baseada no imatinib. Os doentes receberam corticosteróides para a profilaxia das complicações no sistema nervoso central (SNC), mas não receberam quimioterapia sistémica. Todos os 29 doentes (idade mediana, 69 anos; intervalo, 61-83 anos) incluídos no estudo atingiram uma CHR, e foi documentada uma remissão molecular em 1 doente adicional., Embora este estudo não abordasse o tratamento após remissão devido à idade dos doentes, representou a primeira prova de princípio da eficácia de um tratamento de indução que não incluiu quimioterapia sistémica.4
O ensaio clínico GIMEMA Lal 0904 foi uma extensão natural do ensaio clínico 0201-B que envolveu doentes mais jovens (n=49; mediana da Idade, 45, 9 anos; intervalo, 16, 9-59, 7 anos). Foi aplicada a mesma estratégia de indução, seguida de um ciclo de consolidação com uma dose elevada de citarabina mais mitoxantrona (HAM) e, sempre que possível, com TSC alogénica ou autóloga., Obtiveram-se resultados semelhantes, com uma taxa de CHR de 96% após indução com imatinib em monoterapia e de 100% após HAM. O SO de 5 anos foi de 48, 8% e o DFS de 5 anos foi de 45, 8%; estes representam as melhores taxas de sobrevivência de longo prazo até agora relatadas5 exceto para aqueles relatados aos 2 anos com o TKI ponatinib de terceira geração.6
GIMEMA LAL 1205 tomou uma abordagem semelhante, embora tenha usado a segunda geração TKI dasatinib, um TKI mais potente que tem a limitação de ser ineficaz em relação à mutação T315I gatekeeper.7 Todos os doentes neste ensaio (n=55; mediana da Idade, 53.,6 anos, sem limite de idade superior) atingiu uma CHR após indução. Além disso, o nível BCR-ABL1 caiu abaixo de 10-3 em 22,7% dos casos.por fim, GIMEMA LAL 1509 também usou dasatinib seguido de quimioterapia (manuscrito em preparação). Neste ensaio, 58 de 60 (97%) doentes atingiram CHR no final da indução, DFS foi 58, 3% e OS foi 49% aos 30 meses, e um CMR (ou seja, BCR/ABL1/ABL1=0) foi obtido em 19% dos casos.outros grupos apresentaram resultados semelhantes., O Programa Español de Tratamiento en Hematología (PETHEMA) Ph-08 de avaliação,8, que foi baseado em uma menos-quimioterapia intensiva regime e a um aumento da dosagem de imatinib, levou a CHR taxas de 100% entre os 29 pacientes inscritos (média de idade, 42 anos), CMR em 39% dos casos, e melhor de 2 anos EFS em comparação com controles históricos (67% vs 37%, respectivamente).o estudo do grupo de trabalho europeu para todos os adultos (EWALL) utilizou recentemente quimioterapia menos intensiva e imatinib em doentes idosos (n=71; mediana da idade 69 anos).,A taxa de CHR neste estudo foi de 96%, um total de 20% dos doentes atingiu um CMR após indução, e a taxa de OS de 5 anos foi de 36%.
finalmente, uma comparação formal foi recentemente descrita pelo grupo para pesquisa sobre leucemia linfoblástica aguda adulta (GRAALL).Os autores compararam os resultados obtidos em 268 doentes tratados com quimioterapia de intensidade reduzida mais imatinib ou com o regime padrão de imatinib/hiper-CVAD, e mostraram que as taxas de CHR foram significativamente melhores em doentes a receber tratamento desintensificado (98% vs 91%)., Molecular, as respostas foram comparáveis em ambos os braços, e uma tendência para uma ligeira superioridade que não foi estatisticamente significativa foi observada em 5 anos OS (48.3% vs 43.0%) e o EFS (42.2% vs 32.1%).,
Tomados em conjunto, estes resultados levam a 3 conclusões importantes: (1) praticamente todos os pacientes podem atingir um CHR após indução; (2) em alguns casos, dependendo da potência do TKI usado, um grande molecular remissão e/ou CMR pode ser alcançado, apontando para o papel de nonintensive abordagens na indução e manutenção molecular respostas; e (3) em todos os ensaios descritos acima, nenhuma ou muito poucas mortes na indução foram registradas, em comparação com controles históricos. (Não houve mortes nos ensaios de GIMEMA ou no ensaio de PETEMA Ph-08, e apenas 1 morte ocorreu no estudo de GRAALL.,) Isto demonstra que uma estratégia não-intensiva tem a vantagem de evitar a toxicidade, que todos os estudos têm relatado com tratamento mais intensivo.
ensaios em curso e futuros
Ponatinib, o pan-TKI experimental de terceira geração que é activo contra a mutação do guardião T315I, está actualmente a proporcionar resultados impressionantes. Pesquisadores do centro de câncer MD Anderson publicaram recentemente os resultados de um ensaio baseado na combinação de ponatinib e o regime hiper-CVAD.,Dos 37 doentes envolvidos (um deles já estava em CR na altura do recrutamento), todos atingiram uma CR—com 26% atingindo um CMR após indução. Os EFS de 2 anos e OS de 81% e 80,4%, respectivamente, são extremamente encorajadores. No entanto, 6 mortes relacionadas com a toxicidade foram registadas em doentes com CR.de acordo com a estratégia de GIMEMA, estamos neste momento a concluir um ensaio para doentes idosos ou aqueles que não estão aptos a ser submetidos a tratamento intensivo (GIMEMA LAL 1811)., Este tratamento é baseado na indução com ponatinib (45 mg) e corticosteróides para profilaxia do SNC, seguido de ponatinib até progressão ou até se registar um acontecimento adverso grave. Embora os dados preliminares pareçam extremamente promissores, o estudo ainda está matriculando pacientes no momento da imprensa.
um doente está a ser tratado aqui na Universidade Sapienza, uma mulher de 85 anos que foi diagnosticada com Ph+ ALL em fevereiro de 2016 e atingiu um CMR no dia 22 do tratamento., Interrompemos temporariamente o tratamento com ponatinib devido a um episódio de hipertensão e reiniciámos o Agente 2 semanas depois com uma dose reduzida de 30 mg. Aos 6 meses do diagnóstico, seu estado clínico é excelente e ela tem um AMC persistente. Esta constatação reforça a noção de que o tratamento não intensificado é pelo menos tão eficaz como a terapia intensificada, sem produzir toxicidades limitadoras da dose.,
conclusão
Em conclusão, embora o papel do tratamento de consolidação com ASCT ainda represente a melhor opção curativa, pelo menos por enquanto, os dados aqui comunicados mostram claramente que uma indução livre de quimioterapia ou um regime não intensificado proporcionam os melhores resultados globais. Finalmente, a introdução de novos agentes imunoterapêuticos, como o blinatumomab, é provável que melhore ainda mais o resultado destes pacientes, e pode permitir evitar a ASCT em uma proporção de casos.1. Pullarkat V, Slovak ML, Kopecky KJ, Forman SJ, Appelbaum FR., Impact of citogenetics on the outcome of adult acute lymphoblastic leukemia: results of Southwest Oncology Group 9400 study. Sangue. 2008;111(5):2563-2572.3. Chiaretti S, Vitale a, Cazzaniga G, et al. Características clínicas-biológicas de 5202 doentes com leucemia linfoblástica aguda inscritos nos protocolos Italiano AIEOP e GIMEMA e estratificados em coortes etários. Hematologia. 2013;98(11):1702-1710.4. Vignetti M, Fazi P, Cimino G, et al., O Imatinib mais esteróides induz remissões completas e sobrevivência prolongada em doentes idosos positivos para o cromossoma Filadélfia com leucemia linfoblástica aguda sem quimioterapia adicional: resultados do protocolo do Gruppo Italiano Malattie ematologiche dell’Adulo (GIMEMA) LAL0201-B. Sangue. 2007;109(9):3676-3678.5. Chiaretti S, Vitale a, Vignetti M, et al. Uma abordagem sequencial com imatinib, quimioterapia e transplante para leucemia linfoblástica aguda pH+ adulta. Resultados finais do estudo GIMEMA Lal 0904 . Hematologia. IPI: hematol.2016.144535.6., Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Associação de hiper-CVAD com ponatinib como terapêutica de primeira linha em doentes com leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossoma Filadélfia: um estudo de Fase 2 com um único centro. Lancet Oncol. 2015;16(15):1547-1555.7. Foà R, Vitale a, Vignetti M, et al; grupo de trabalho sobre leucemia aguda GIMEMA. Dasatinib como tratamento de primeira linha para doentes adultos com leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossoma Filadélfia. Sangue. 2011;118(25):6521-6528.8., Ribera JM, Oriol a, González M, et al; Programa espanhol de tratamento em Hematologia; grupo espanhol de transplante hemopoiético Groups. Concurrent intensive chemotherapy and imatinib before and after stem cell transplantation in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Final results of the cstibes02 trial. Haematologica. 2010;95(1):87-95.
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