PMC (Português)

Em 1960, Peter C. Nowell (Figura (Figura 1),1) e, em seguida, júnior, docente da Universidade da Pennsylvania School of Medicine, em conjunto com um estudante de pós-graduação, David Hungerford, descrito de uma forma incomum pequeno cromossoma presente em leucócitos de pacientes com a leucemia mielóide crônica (LMC) (1). Esta anomalia, designada cromossoma Filadélfia após a cidade em que foi descoberta (2), não foi encontrada em leucócitos normais, mas estava presente nas células malignas de doentes com LMC., Apesar de uma série de estudos anteriores haviam mostrado anormalidades cromossômicas no câncer humano, o cromossoma Filadélfia, foi a primeira documentação de uma bona fide genética assinatura de malignidade, e esta descoberta levou Nowell para levantar a hipótese de que esta alteração genética pode, de alguma forma, fornecem a capacidade de crescimento anormal de células.

nowell’s description of the Philadelphia chromosome ushered in a new era in cancer research. Como em quase todos os experimentos de mudança de paradigma, o relatório inicial do cromossomo Filadélfia e sua aparente relação com o câncer levantou muitas mais questões do que respondeu. Entre as mais importantes destas questões estava se o cromossomo Filadélfia representava uma mudança genética que era a causa ou a consequência da LMC., Se causal, O que era sobre a anormalidade cromossômica que levou à doença, e se um produto genético anormal foi o culpado, poderia o conhecimento sobre este produto genético levar a novas intervenções terapêuticas? Importante, também foi fundamental saber se a instabilidade genética associada à LMC era generalizável para outras doenças malignas ou se representava uma situação única para um câncer humano importante, mas ainda relativamente incomum.nos últimos 47 anos, houve uma explosão de conhecimento à medida que se procuravam respostas para cada uma destas e outras questões relacionadas., À medida que as técnicas citogenéticas melhoravam, o cromossoma anormal visualizado por Hungerford e Nowell foi determinado como o resultado de uma translocação recíproca entre os braços longos dos cromossomas 9 e 22 (3). Trabalhos posteriores revelaram que esta translocação resultou em uma proteína de fusão que foi expressa nas células malignas (4-8). Este trabalho estimulou a avaliação intensa de outros cancros para determinar se outras mudanças citogenéticas poderiam estar ligadas a malignidades, generalizando assim este novo paradigma., Como os leitores desta série irão apreciar, os resultados destes estudos tiveram implicações de longo alcance na nossa compreensão da base genética do cancro, uma vez que as anomalias cromossómicas são agora conhecidas por serem assinaturas de malignidades em vários tecidos.

O significado potencial da proteína de fusão breakpoint cluster region–v-Abl Abelson murino leucemia viral oncogene homóloga (BCR-Abl), produzido como o produto do gene da t(9;22) translocação, tornou-se evidente, como estudos paralelos em outros laboratórios identificados e começou a caracterizar a proteína tirosina cinases., Com a descoberta desta classe de enzimas, experimentos seminais mostraram que eles eram pontos de controle absolutamente críticos no crescimento celular e diferenciação e que a desregulação destas enzimas poderia levar a um crescimento celular anormal, ou seja, maligno (9-15). A ligação à LMC tornou-se clara, uma vez que a homologia sequencial e os testes enzimáticos mostraram que o próprio componente Abl era uma proteína tirosina cinase (16) e que a proteína de fusão tinha perdido a sua regulação apropriada (17)., Subsequentemente, uma série de estudos importantes utilizando modelos animais demonstrou que a BCR-Abl é oncogénica (18-21) e é a causa, não o resultado, da LMC.

com esta informação na mão, o palco foi definido para tentativas de design racional de drogas. Até então, a terapia padrão para a CML foi semelhante ao tratamento para outras doenças malignas: a administração de agentes citotóxicos, na esperança de que as células malignas seria morto de forma desproporcional e que a morte seria robusto e seletiva suficiente para que o host pode, eventualmente, montar uma eficaz resposta antitumoral., Infelizmente, este resultado positivo raramente foi o caso, e sem terapia específica contra as células malignas, curas foram raramente alcançados. A identificação do produto genético causal da doença, no entanto, encorajou os investigadores a procurar agentes que interferissem especificamente com a função da proteína de fusão BCR-Abl. Esta pesquisa eventualmente levou à identificação do mesilato de imatinib (Gleevec) como um inibidor BCR-Abl (22-24) e tem afetado dramaticamente a qualidade de vida dos pacientes que sofrem de LMC (25-27)., Assim, a história do cromossomo Filadélfia é um modelo para como uma observação clínica pode ser seguida por uma ciência básica rigorosa usando abordagens novas, levando a novas hipóteses que podem ser traduzidas para a prática clínica.

In September 2006, the Department of Pathology and Laboratory Medicine and the Abramson Cancer Center at the University of Pennsylvania School of Medicine sponsored a symposium to honor Peter Nowell’s contributions after 50 years on its faculty., Fomos capazes de reunir alguns dos indivíduos que fizeram descobertas seminais diretamente relacionadas ou inspirados pelo trabalho de Nowell (Figura 1).1). Esta série de revisão é uma coleção de artigos por aqueles que apresentaram no Simpósio.

o primeiro artigo da série é de autoria do próprio Nowell (28). Em sua revisão, Nowell apresenta uma perspectiva histórica descrevendo o que era conhecido em 1960 sobre câncer e genética e quais as questões técnicas que limitavam a capacidade dos investigadores para prosseguir o seu trabalho para o próximo nível de rigor., Esta revisão lembra ao leitor o progresso que tem sido feito ao longo das últimas décadas para superar barreiras técnicas, já que agora somos capazes de realizar estudos definitivos para investigar os fundamentos moleculares de malignidades. Importante, a perspectiva de Nowell enfatiza como o trabalho de outros influenciou seu pensamento e como os esforços de vários investigadores de todo o mundo coletivamente levaram a grandes novas descobertas. Esta revisão define o cenário para os outros cinco artigos da série., Tony Hunter do Salk Institute for Biological Studies foi convidado a participar do Simpósio por causa de seu trabalho seminal investigando a biologia das proteínas tirosinas cinases e como a desregulação destas enzimas pode contribuir para a malignidade. Como Nowell, Hunter fornece uma ampla perspectiva histórica sobre como a nossa compreensão das tirosinas cinases se desdobrou, enfatizando como estudos podem catalisar novas descobertas de formas inesperadas (29)., Caçador fornece uma cronologia detalhada dos experimentos realizados após a identificação do cromossomo Filadélfia, que levou para a nossa compreensão da base molecular para a CML e, finalmente, para o desenvolvimento de uma terapia eficaz.

Owen Witte, da Universidade da Califórnia, em Los Angeles, trabalhando com David Baltimore, realizou alguns dos mais críticos estudos demonstrando a tirosina quinase atividade de c-Abl, a desregulação da quinase função quando Abl é fundida a BCR, e a capacidade de transformação da proteína de fusão., Em sua revisão, Devon Lawson e Witte fornecem a ligação conceitual desde a descoberta precoce do cromossomo Filadélfia e alterações genéticas que são marcas de câncer para a atual noção de células estaminais cancerosas (30). A investigação destas células importantes, em particular o seu papel no cancro da próstata, tornou-se um foco principal, e os estudos mais atuais do campo são destacados na revisão. o próximo artigo da nossa série é fornecido por Mark Greene e colegas (31)., Greene, um colega de Nowell na Universidade da Pensilvânia, foi recrutado por Nowell para se juntar à faculdade em Penn, em grande parte por causa do interesse do Grupo Greene em proteínas tirosinas cinases (neste caso, membros da família EGFR) como eles se relacionam com o câncer (32-34). Em sua revisão, Greene e colegas descrevem a história da descoberta do papel destas cinases na malignidade, enfatizando a base molecular de como as cinases mutantes exibem função desregulada., Eles então descrevem o desenvolvimento de novas terapeutas dirigidas contra membros da família EGFR, fornecendo outro exemplo emocionante de como a descoberta básica da patogênese molecular da doença está levando a intervenções específicas.

A quinta revisão para a nossa série é contribuído por George Calin e Carlo Croce, que está atualmente na Universidade do Estado de Ohio (35). Antes de se mudar para Columbus, Croce passou muitos anos na Filadélfia e foi um colaborador ativo com Nowell em uma série de projetos intrigantes., A colaboração Nowell / Croce levou a várias descobertas importantes examinando outras alterações cromossômicas em neoplasias, em particular a descoberta de que o Myc proto-oncogene foi transcritivamente ativado devido a uma translocação associada com o linfoma Burkitt (36-38). Em sua revisão, Croce e Calin descrevem trabalhos muito mais recentes, examinando a possibilidade de que genes que codificam microRNAs possam funcionar como loci de suscetibilidade ao câncer.

A revisão final da série traz as descobertas básicas em torno do cromossomo Filadélfia de volta para a cabeceira (39)., Esta revisão, contribuída por Brian Druker e Daniel Sherbenou da Universidade de Ciências da saúde de Oregon, destaca o desenvolvimento do imatinib. Druker, que contribuiu mais do que qualquer outro investigador para trazer este agente do laboratório para o paciente, descreve a cronologia do seu uso. Embora este medicamento tenha revolucionado a terapia com LMC (bem como o tratamento de outras doenças malignas), encontrar novos tratamentos para a recidiva da LMC devido ao desenvolvimento de resistência ao fármaco é o próximo desafio., Druker e Sherbenou descrevem estratégias que estão sendo tomadas como a próxima geração de inibidores está sendo considerada.

Os indivíduos que participaram do simpósio na Universidade de Pensilvânia, em setembro passado foram tratadas para um dia especial, que reuniu os autores dessas críticas, juntamente com Janet Rowley, da Universidade de Chicago , cada um dos quais entregues em um envolvente seminário. Esperamos que os artigos compilados nesta série de revisão permitam aos leitores da JCI captar alguma da excitação daquele dia.