3.3 polimorfismos Genéticos em genes que codificam xenobiotic enzimas envolvidas na HAA bioactivação
polimorfismos Genéticos em genes que codificam para as enzimas que catalisam a ativação e/ou desintoxicação de HAAs poderia explicar interindividual diferenças na susceptibilidade a este grupo de agentes cancerígenos . Os níveis de expressão do ARNm 1A2 constitutivo do P450 no fígado humano podem variar até 15 vezes , e a expressão interindividual da proteína 1A2 do P450 pode variar 60 vezes ., Os factores ambientais e dietéticos , os diferentes graus de metilação da CpG e os polimorfismos genéticos na região de regulação do 5’a montante do gene P450 1A2 , que afectam o nível de expressão da mRNA 1A2 do P450 , podem conduzir a variações nos níveis de proteínas 1A2 do P450. No entanto, o genótipo responsável pelo
60 vezes o intervalo de diferenças interindividuais na expressão constitutiva do P450 hepático humano 1A2 ainda não está bem compreendido ., Em contraste com o que é observado no ser humano, a quantidade de proteína 1A2 do P450 no fígado de roedores inbred varia apenas por várias vezes em diferentes estirpes . O nível de expressão proteica do P450 1A2 no fígado humano, em média, é Várias a 10 vezes ou superior ao nível de expressão do P450 1A2 no fígado de roedores inexperientes . As diferenças interespécies no nível de expressão do P450 1A2, atividade catalítica e regioseletividade da oxidação catalisada pelo P450 1A2 influenciam as propriedades toxicológicas do HAAs e devem ser consideradas em qualquer avaliação do risco humano.,
Mais de 20 polimorfismos genéticos foram identificados nestes genes NAT; estes polimorfismos podem afetar a atividade catalítica dos NAT para AAs e HAAs . Em humanos, um polimorfismo genético comum é visto em ARILAMINA NAT2, dando origem a fenótipos de acetilador rápido e lento. O alelo NAT2*4 de tipo selvagem está associado com o fenótipo rápido do acetilador, enquanto o alelo NAT2*5B é o haplótipo mais comum associado com o fenótipo lento do acetilador ., Alguns HAAs n-hidroxi-AIA e N-hidroxi-pirolíticos são preferencialmente ou exclusivamente ativados pela proteína NAT2 4, mas não pela proteína NAT2 5 . O papel do polimorfismo genético NAT2 no risco de cancro da bexiga urinária, em trabalhadores de fábrica ou Fumadores de tabaco expostos a aminas aromáticas, está bem documentado . Este aumento do risco de cancro foi atribuído à capacidade diminuída dos indivíduos com n-acetilador lento para desintoxificar aminas aromáticas, que são carcinogénicas da bexiga humana ., Os dados epidemiológicos sobre o papel do polimorfismo genético NAT2, em susceptibilidade a vários cancros, sugerem que o papel deste polimorfismo varia tanto com o cancerígeno específico como com o local do órgão .
em contraste com aminas aromáticas, muitos HAAs não são desintoxicados pelo NAT2, mas os seus metabolitos n-hidroxilados sofrem o-acetilação pelo NAT2 para formar intermediários n-acetoxi reativos que se ligam ao ADN . Os estudos epidemiológicos sobre o papel dos polimorfismos genéticos NAT2 e o risco de cancro do HAAs forneceram resultados inconsistentes ., Uma vez que tanto as enzimas de fase I como II são necessárias para bioactivar o HAAs, o risco pode ser marcadamente elevado em indivíduos que são simultaneamente N-oxidantes rápidos e o-acetiladores rápidos. O tabagismo é um fator de risco conhecido para o câncer colorectal . Dois estudos epidemiológicos relataram um aumento acentuado do risco de câncer colorectal entre indivíduos que eram fumantes de tabaco e que frequentemente comiam carnes bem cozinhadas. Tanto o fumo do tabaco como as carnes bem feitas são fontes de exposição ao HAAs., O risco elevado de cancro foi observado apenas em indivíduos com actividades elevadas das enzimas P450 1A2 e NAT2; estes indivíduos tiveram um risco 8, 8 vezes maior de cancro colorectal . Vale ressaltar que a AaC, um carcinógeno formado em quantidades substanciais em fumaça de tabaco e carnes cozidas bem feitas, é um genotóxico potente no cólon de roedores .polimorfismos de nucleótidos simples (SNPs) nos genes de solda podem resultar em mudanças funcionais na estabilidade ou atividade catalítica da proteína traduzida., Em geral, estes PNS são bastante raros na população, mas alguns, mais notavelmente para a isoforma 1A1 de solt, são comuns. Eles têm sido associados não só com o risco de câncer para uma variedade de locais tumorais, mas também com a resposta a agentes terapêuticos . Os estudos epidemiológicos sobre os polimorfismos genéticos dos sultões e o risco de cancro colocado pelo HAAs são limitados e têm proporcionado resultados inconsistentes. A GC → AT transition at codon 213 (CGC/Arg to CAC/His) of the SULT1A1 gene is a common genetic polymorphism ., O produto genético deste Alelo tem uma actividade enzimática substancialmente mais baixa do que o produto genético do alelo de tipo selvagem. As mulheres que possuem o genótipo Arg/Arg (SULT1A1*1) e que frequentemente comiam carnes bem cozinhadas estavam em alto risco de câncer de mama (razão de probabilidade 3.6); tal associação não era evidente em mulheres com o seu genótipo, nessa subpopulação de mulheres que comiam carne . Assim, o seu genótipo, caracterizado pela fraca bioactivação de HONH-HAAs e HONH-AAs , foi protector contra o cancro da mama nesta população exposta acima descrita., São necessários outros estudos para confirmar esta observação. No entanto, os polimorfismos genéticos nos SULT1A1 e SULT1A2 não demonstraram influenciar o risco de cancro colorectal, e o alelo variante SULT1A1*2 não mostrou uma associação com o risco de cancro da próstata .