Suspeitas de crescer, que as nanopartículas na Pfizer COVID-19 vacina gatilho raros de reacções alérgicas

Science COVID-19 reporting is supported by the Pulitzer Center and the Heising-Simons Foundation.as reacções graves do tipo alérgico em pelo menos oito pessoas que receberam a vacina COVID-19 produzida pela Pfizer e pela BioNTech nas últimas 2 semanas podem dever-se a um composto na embalagem do ARN mensageiro que forma o principal ingrediente da vacina, segundo os cientistas., Uma vacina similar mRNA desenvolvida pela Moderna, que foi autorizada para uso de emergência nos Estados Unidos na sexta-feira, também contém o composto, polietilenoglicol (PEG).

PEG nunca foi usado antes em um aprovados vacina, mas é encontrado em muitos medicamentos que têm, ocasionalmente, acionado anafilaxia—risco à vida reação que pode causar erupções cutâneas, uma queda da pressão arterial, falta de ar, e um batimento cardíaco rápido., Alguns alergistas e imunologistas acreditam que um pequeno número de pessoas anteriormente expostas à PEG pode ter níveis elevados de anticorpos contra a PEG, colocando-as em risco de uma reacção anafiláctica à vacina. outros estão céticos quanto à ligação. Ainda assim, o Instituto Nacional de Alergia e doenças infecciosas (NIAID) dos EUA estava preocupado o suficiente para convocar várias reuniões na semana passada para discutir as reações alérgicas com representantes da Pfizer e Moderna, cientistas independentes e médicos, e a Food and Drug Administration (FDA).,

NIAID também está a estabelecer um estudo em colaboração com a FDA para analisar a resposta à vacina em pessoas com níveis elevados de anticorpos anti-PEG ou que já tiveram respostas alérgicas graves a medicamentos ou vacinas antes. “Até sabermos que existe realmente uma história de PEG, precisamos ser muito cuidadosos em falar sobre isso como um negócio fechado”, diz Alkis Togias, chefe da Divisão de alergia, asma e biologia das vias aéreas da NIAID.Pfizer, too, says it is ” actively seeking follow-up.,”Uma declaração enviada à ciência observou que já recomenda que” tratamento médico apropriado e supervisão deve estar sempre prontamente disponível ” no caso de um vacinado desenvolver anafilaxia.podem ocorrer reacções anafilácticas com qualquer vacina, mas são normalmente extremamente raras-cerca de uma por 1 milhão de doses. A partir de 19 de dezembro, os Estados Unidos tinham visto seis casos de anafilaxia entre 272.001 pessoas que receberam a vacina COVID-19, de acordo com uma apresentação recente por Thomas Clark do centro de controle e prevenção de doenças dos Estados Unidos (CDC); o Reino Unido registrou dois., Como as vacinas da Pfizer e da Moderna mRNA usam uma nova plataforma, as reações exigem um exame cuidadoso, diz Elizabeth Phillips, uma pesquisadora de hipersensibilidade a drogas no Centro Médico da Universidade Vanderbilt que participou de uma reunião da NIAID em 16 de dezembro. “Isto é novo.”

notícias sobre as reações alérgicas já criaram ansiedade. “Pacientes com alergias graves NOS eua estão ficando nervosos com a possibilidade de que eles podem não ser capazes de vacinar, pelo menos, com as duas vacinas,” Togias escreveu em um convite para os participantes da reunião., “Alergias em geral são tão comuns na população de que isso poderia criar uma resistência contra as vacinas na população”, acrescenta Janos Szebeni, imunologista em Semmelweis University, em Budapeste, Hungria, que tem muito estudada reações de hipersensibilidade PUNCIONAR e que também participaram de 16 de dezembro de coleta.cientistas que acreditam que PEG pode ser o culpado salientam que a vacinação deve continuar. “Precisamos de ser vacinados”, diz Phillips. “Temos de tentar acabar com esta pandemia.”Mas mais dados são urgentemente necessários, ela acrescenta:” estas próximas duas semanas nos EUA, será extremamente importante para definir o que fazer a seguir.os ensaios clínicos das vacinas da Pfizer e da Moderna, que envolveram dezenas de milhares de pessoas, não revelaram efeitos adversos graves causados pela vacina. No entanto, ambos os estudos excluíram as pessoas com antecedentes de alergias a componentes das vacinas COVID-19; a Pfizer também excluiu os que anteriormente tinham uma reacção adversa grave de qualquer vacina. As pessoas com reacções alérgicas anteriores a alimentos ou medicamentos não foram excluídas, mas podem ter sido sub-representadas.,ambas as vacinas contêm ARNm embrulhado em nanopartículas lipídicas (LNPs) que ajudam a transportá-lo para as células humanas, mas também actuam como adjuvante, um ingrediente da vacina que aumenta a resposta imunitária. Os LNPs são “Peguilados” – quimicamente ligados a moléculas de PEG que cobrem o exterior das partículas e aumentam a sua estabilidade e duração de vida.

PEGs também são usados em produtos do dia-a-dia como pasta de dentes e champô como espessantes, solventes, amaciadores e portadores de umidade, e eles têm sido usados como um laxante por décadas., Um número crescente de biofarmacêuticos inclui também compostos Peguilados.acredita-se que os PEGs sejam biologicamente inertes, mas um corpo crescente de evidências sugere que não são. O máximo 72% das pessoas têm pelo menos alguns anticorpos contra Pinos, de acordo com um 2016 estudo liderado por Samuel Lai, um fármaco-engenheiro da Universidade da Carolina do Norte, Chapel Hill, presumivelmente como resultado da exposição aos produtos cosméticos e farmacêuticos. Cerca de 7% têm um nível que pode ser alto o suficiente para predispô-los a reações anafilácticas, ele descobriu., Outros estudos também encontraram anticorpos contra o PEG, mas em níveis mais baixos.”algumas empresas retiraram produtos Peguilados do seu gasoduto como resultado”, diz Lai. Mas ele observa que o registro de segurança de muitas drogas Peguiladas persuadiu outros de que “as preocupações sobre os anticorpos anti-PEG são exageradas.”

Szebeni diz o mecanismo por trás PEG conjugado a anafilaxia é relativamente desconhecido, porque não se trata de imunoglobulina E (IgE), o anticorpo do tipo que faz com que o clássico reações alérgicas. É por isso que ele prefere chamá-los de reações anafilactóides.,) Em vez disso, PEG aciona duas outras classes de anticorpos de imunoglobulina M (IgM) e imunoglobulina G (IgG), envolvido em uma ramificação do corpo da imunidade inata chamado sistema complemento, que Szebeni passou décadas estudando em um modelo suíno ele desenvolveu.

Em 1999, quando trabalhava no Walter Reed Army Institute of Research, Szebeni descreveu um novo tipo de droga-induzida reação que ele apelidou de activação do complemento relacionados pseudoallergy (CARPA), um inespecíficos da resposta imune para nanopartículas baseado em medicamentos, muitas vezes Peguilado, que são erroneamente reconhecidas pelo sistema imunológico como vírus.,

Szebeni acredita que CARPA explica as reações anafilactóides graves que algumas drogas Peguiladas são ocasionalmente conhecidas por causar, incluindo o doxil de blockbuster do câncer. Uma equipe montada por Bruce Sullenger, um cirurgião da Universidade Duke, experimentou problemas semelhantes com um anticoagulante experimental contendo RNA peguilado. A equipe teve que interromper um teste de fase III em 2014, depois de cerca de 0,6% das 1600 pessoas que receberam a droga tiveram respostas alérgicas graves e um participante morreu. “Isso impediu o julgamento”, diz Sullenger., A equipa descobriu que todos os participantes com anafilaxia tinham altos níveis de IgG anti-PEG. Mas alguns sem nenhuma reação adversa também tinham altos níveis, acrescenta Sullenger. “Então, não é suficiente ter apenas esses anticorpos.”

até sabermos que existe realmente uma história de PEG, precisamos ser muito cuidadosos em falar sobre isso como um negócio fechado.

na reunião da NIAID, vários participantes salientaram que nanopartículas Peguiladas podem causar problemas através de um mecanismo diferente do CARPA., No mês passado, Phillips e cientistas da FDA e de outras instituições publicaram um artigo mostrando que pacientes que sofreram uma reação anafilática a medicamentos Peguilados tinham anticorpos IgE para PEG, sugerindo que eles podem estar envolvidos, ao invés de IgG e IgM.outros cientistas, entretanto, não estão convencidos de que PEG esteja envolvido. “Há muito exagero quando se trata do risco de PEGs e CARPA”, diz Moein Moghimi, um pesquisador de nanomedicina da Universidade de Newcastle que suspeita que um mecanismo mais convencional está causando as reações., “Tecnicamente, está a administrar um adjuvante no local da injecção para excitar o sistema imunitário local. Acontece que algumas pessoas têm demasiada excitação, porque têm um número relativamente elevado de células imunitárias locais.”

outros notam que a quantidade de PEG nas vacinas contra o ARNm é de magnitude inferior à da maioria dos medicamentos Peguilados. E enquanto esses medicamentos são frequentemente administrados por via intravenosa, as duas vacinas COVID-19 são injectadas num músculo, o que leva a uma exposição retardada e a um nível muito inferior de PEG no sangue, onde a maioria dos anticorpos anti-PEG são.,no entanto, as empresas estavam cientes do risco. Num prospecto de Bolsa de valores apresentado em 6 de dezembro de 2018, A Moderna reconheceu a possibilidade de “reacções à PEG de alguns lípidos ou PEG de outra forma associados à LNP”.”E em um artigo de setembro, pesquisadores da BioNTech propuseram uma alternativa à PEG para a entrega terapêutica do ARNm, observando:” a Pegilação de nanopartículas também pode ter desvantagens substanciais em relação à atividade e segurança.,Katalin Karikó, um vice-presidente sénior da BioNTech que co-inventou a tecnologia mRNA subjacente a ambas as vacinas, diz que discutiu com Szebeni se a PEG na vacina poderia ser um problema. (Os dois se conhecem bem; ambos são húngaros e na década de 1980, Karikó ensinou Szebeni a fazer lipossomas em seu laboratório.) Concordaram que, dada a baixa quantidade de lípidos e a administração intramuscular, o risco era negligenciável.Karikó enfatiza que, com base no que sabemos até agora, o risco ainda é baixo. “Todas as vacinas têm algum risco., Mas o benefício da vacina supera o risco”, diz ela.Szebeni concorda, mas diz que espera que isso também seja verdade a longo prazo. Ele observa que ambas as vacinas de ARNm requerem duas vacinas, e ele se preocupa com anticorpos anti-PEG desencadeados pelo primeiro tiro pode aumentar o risco de uma reação alérgica ao segundo ou aos medicamentos Peguilados.fique 30 minutos.

para entender o risco, Phillips diz, é crucial para desvendar os mecanismos subjacentes às reações imunitárias e descobrir quantas vezes eles são susceptíveis de ocorrer. The known U. S., os casos estão atualmente em estudo, mas pistas chave podem ter desaparecido: reações anafiláticas produzem biomarcadores que só permanecem no sangue por algumas horas. Na reunião da NIAID, os participantes discutiram formas de garantir que as amostras de sangue de casos futuros sejam colhidas imediatamente e testadas para esses marcadores.se PEG é o culpado, a questão é, o que pode ser feito? O rastreio de milhões de pessoas para detecção de anticorpos anti-PEG antes de serem vacinadas não é viável., Em vez disso, as normas orientadoras do CDC recomendam não dar as vacinas da Pfizer ou da Moderna a ninguém com antecedentes de reacção alérgica grave a qualquer componente da vacina. Para as pessoas que tiveram uma reação grave a outra vacina ou medicação injectável, os riscos e benefícios da vacinação devem ser cuidadosamente pesados, diz CDC. E as pessoas que possam ter um risco elevado de reacção anafiláctica devem permanecer no local de vacinação durante 30 minutos após a injecção para poderem ser tratadas, se necessário.

“pelo menos é algo que acontece rapidamente”, diz Philips., “Então, é algo que você pode ser muito alertado, preparado para reconhecer cedo e estar preparado para tratar cedo.”