introdução
O Streptococcus pyogenes ou estreptococo betahemolítico do grupo a (SGA) é a causa mais frequente de faringite aguda (FA) bacteriana, produzindo entre 15 e 30% dos casos de faringoamigdalite em crianças1, sendo o restante de etiologia viral., Em comparação com outras causas de faringoamigdalite, o diagnóstico e tratamento da FA por GHS são essenciais para evitar o desenvolvimento posterior de febre reumática e de outras complicações supurativas como abscessos peritonsais, retrofaríngeos, adenite cervical, sinusite, otite média e mastoidite2.
a febre reumática continua a ser a principal complicação não supurada da FA pela SGA., Recentemente, a Organização Mundial da Saúde estimou que existem cerca de meio milhão de casos de febre reumática por ano a nível mundial, sendo os países em desenvolvimento os mais afetados3.
ao selecionar o tratamento da FA por GHS, o médico deve considerar vários fatores, incluindo eficácia clínica e bacteriológica, facilidade de adesão ao padrão recomendado (frequência de administração diária, Duração do tratamento e sabor), custo, espectro de atividade do agente selecionado e potenciais efeitos adversos., Nenhum tratamento erradica o GHS da faringe em 100% dos pacientes, apesar de não terem sido detectadas resistências in vitro a agentes-beta-lactâmicos (penicilinas e cefalosporinas).
O tratamento de escolha para a FA pela SGA recomendada pela Academia Americana de Pediatria é a penicilina V oral4. Apesar desta recomendação, o sabor deste antibiótico em solução não é bem tolerado. Uma alternativa aceita e frequentemente utilizada é a amoxicilina, utilizada mais frequentemente pela melhor aceitação da suspensão oral deste antibiótico.,
estudos para o tratamento da FA por SGA com amoxicilina nos últimos anos aumentaram e demonstraram eficácia semelhante à penicilina. Existem até estudos, com algumas limitações metodológicas, demonstrando maior eficácia clínica e microbiológica em favor da amoxicilina5–7. Em um deles, uma melhor adesão terapêutica à amoxicilina foi encontrada em comparação com a penicilina V7.
a posologia habitualmente utilizada com a amoxicilina é 25-40mg / kg e dia repartida a cada 8-12h durante 10 dias8., O grau de cumprimento deste padrão, embora desconhecido, possivelmente não é seguido fielmente porque os sintomas desaparecem nos primeiros dias. Uma maneira simples de melhorar o cumprimento terapêutico desta diretriz seria administrando a amoxicilina uma vez por dia.
em 2009, o Red Book da Academia Americana de Pediatria menciona a existência de estudos preliminares indicando que a amoxicilina administrada 1 vez por dia durante 10 dias é tão eficaz quanto a penicilina V (3 vezes ao dia durante 10 dias)4., Em 2010, a American Heart Association pela primeira vez inclui em seus guias a administração da amoxicilina 1 vez por dia para o tratamento da FA por SGA, apesar de não existir revisões sistemáticas (RS) publicadas, até o momento, sobre a eficácia desta posologia9.,
Objetivos
O objetivo principal do presente estudo é determinar se a amoxicilina, na FA por SGA, administrada uma única vez por dia, tem eficácia não inferior a outras posologias do mesmo antibiótico (a cada 8-12h) ou não inferior à penicilina V administrada a cada 8-12h para conseguir a erradicação microbiológica aos 14-21 dias do início do tratamento. Como objetivos secundários avaliou-se a incidência de efeitos adversos e de recaídas clínicas.,
Material e métodos
os critérios para considerar os estudos para revisão foram os seguintes:
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Tipos de estudo: ensaios clínicos randomizados, controlados, que compararam amoxicilina administrada uma vez por dia versus o mesmo antibiótico administrado a cada 8-12h ou Versus penicilina V administrada a cada 8-12h. suas características são descritas na tabela 1.
Tabela 1.,Número de doses/diatotal, mg/dia número de indivíduos por ramo pacientes com falha de tratamento em 14-21 dias falha de tratamento (%) diferença percentual de falha de tratamento shvartzmann et AL10, Israel 1 > 3 amoxicilinapenicilina V 13 ou 4 50 mg/kg/dia250 mg/dose (750-1.,000 mg/Dia) 7582 05 0% 6% -0,06 Feder et al11, EstadosUnidos 3 3-18 AmoxicilinaPenicilina V 13 750 mg/mg medida dia250 (750 mg/Dia) 7973 48 5% 11% 0,6 Clegg et al12, EstadosUnidos 3 3-18 Amoxicilina 1 40 kg: 1.,000 mg/día 294 59 20% 0,45 Amoxicilina 2 40 kg: 500 mg/dosis (1.000 mg/día) 296 46 15% Lennon et al13, NuevaZelanda 3 5-12 AmoxicilinaPenicilina V 12 30 kg: 1.500 mg/día 20 kg: 500 mg/dosis (1.,000 mg/dia) 155162 2019 12% 11% 0,65 - –
tipos de participantes: crianças menores de 15 anos com diagnóstico de fa por GHS demonstrado por cultura orofaríngea positiva.
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tipo de medidas de resultado: medida principal: número e Percentagem de participantes com cultura faríngea positiva (pelo mesmo tipo de estreptococo e / ou por outro tipo) aos 14-21 dias de iniciada a intervenção., Medidas secundárias: número e Percentagem de recidivas (doentes com cultura positiva do mesmo serótipo após um esfregaço faríngeo anterior negativo) aos 14-21 dias; número e Percentagem de participantes com persistência ou recidiva clínica (ausência de desaparecimento dos sinais e sintomas DE Fa por GHS ou reincidência dos mesmos no final do tratamento) durante o período de tratamento e aos 14-21 dias após o início do tratamento, e número e Percentagem de participantes que tiveram efeitos adversos durante o período de administração de fármaco activo ou placebo.,
estratégia de pesquisa para identificação de estudos
a pesquisa foi realizada sem restrição por idioma ou tempo., Até outubro de 2010 foram rastreados todos os artigos recuperáveis por meio dos seguintes recursos: metabuscadores: Trip Database; bases de dados: Central, EMBASE e Medline através da interface de PubMed; Google Acadêmico; Termos descritores utilizados: pharyngitis, Streptococcus pyogenes, tonsillitis, amoxicillin, penicillin V, drug therapy, anti-infective agents, randomized controlled trials as topic, randomized controlled trial, Child, preschool, Infant e adolescent.,
dos artigos que foram finalmente recuperados, sua bibliografia foi revisada para recuperar estudos adicionais de interesse.
métodos da revisãoseleção dos estudos
dois autores (JCB e ELS) revisaram as referências dos estudos recuperados examinando seu título e resumo. Daqueles estudos que foram considerados de interesse, o artigo completo foi obtido. Em caso de discrepâncias, chegou-se a um consenso.
a figura 1 descreve o processo de seleção de estudos. Preencheram os critérios de selecção 4 ensaios clínicos aleatórios10-13.,
Figura 1.fluxograma do processo de seleção de itens.
(0, 1 MB).extração dos dados e avaliação da qualidade metodológica
uma vez selecionados os estudos, dois pesquisadores (EFG e RCM) extraíram os dados de forma independente. Em caso de discrepâncias, chegou-se a um consenso e, se persistir a discrepância, um terceiro pesquisador (JCB ou ELS) foi encarregado de tomar a decisão final.,je de novas aquisições (participantes com cultura positiva por um serótipo diferente aos 1-6 dias, 14-21 dias, 24-36 dias e 38-45 dias de iniciada a intervenção), número e Percentagem de participantes com persistência ou recidiva clínica (ausência de desaparecimento dos sinais e sintomas de faringite estreptocócica ou reaparecimento dos mesmos no final do tratamento) durante o período de tratamento e aos 14-21 dias e 24-35 dias de iniciado o mesmo e número e Percentagem de participantes que apresentaram efeitos adversos durante o período de administração de droga ativa ou placebo.,
dois outros pesquisadores (DPF e JSP) avaliaram a qualidade metodológica de forma independente usando para esse fim a escala de Jadad14. Em caso de discrepâncias, chegou-se a um consenso entre os dois revisores responsáveis por tomar a decisão final.
análise estatística
os resultados dos estudos foram combinados pelo cálculo de um estimador combinado global, a diferença de risco (DR), calculada pelo método do inverso da variância aplicando um modelo de efeitos fixos ou aleatórios, dependendo da ausência ou presença de heterogeneidade estatística., A presença de heterogeneidade foi estimada pelo teste q de Cochrane (um valor de p
0,1 é indicativo da presença de heterogeneidade) e pelo teste de I2. A possível presença de viés de publicação foi explorada pelo método Begg. A hipótese avaliada foi a de não inferioridade da amoxicilina administrada uma vez por dia contra outras posologias ou outros antibióticos administrados com outras posologias (a cada 8-12h). Assumiu-se margem de não inferioridade de 10% (limite superior do IC de 95% da DR inferior a 10%)12,13.,Resultados
73 referências bibliográficas foram recuperadas (Fig. 1). Destas, excluíram-se 68 por não corresponder o desenho a um ensaio clínico aleatório. Quatro preencheram os critérios de seleção (o número total de participantes: 1.216)10-13. Um ensaio clínico de Pichichero e cols. 15 foi excluído devido ao uso de uma preparação de amoxicilina de liberação prolongada, não comercializada ou comparável em suas características farmacodinâmicas à amoxicilina usada nos ensaios incluídos10–13 em seu estudo. Suas características são descritas na tabela 1.,
o escore de qualidade média de todos os ensaios foi de 3 em três estudos10–13, de um escore máximo de 5. Dos 4 ensaios, 3 descrevem adequadamente as razões para a deserção do paciente para o estudo geral. Quase todos os pacientes que se retiraram dos estudos fizeram isso porque a SGA não foi isolada na cultura faríngea inicial.
três estudos utilizaram diversos sistemas para medir o cumprimento terapêutico11-13., Feder at al11 mediram a presença de antibiótico na urina no sétimo dia de início do estudo, não encontrando os autores diferenças quanto à porcentagem de conformidade entre os grupos de comparação (porcentagens Não mostradas). Clegg et al12 mediram o cumprimento mediante a devolução, por parte dos pais, do registro diário de sintomas e do número de embalagens de medicamento na segunda visita de seguimento (aos 14-21 dias)., Os diários foram devolvidos por 92% dos pais cujo filho recebeu uma dose de antibiótico a cada 24h e por 91% dos que o receberam a cada 12h. 84 e 86% das crianças de ambos os grupos receberam as doses programadas (dado deduzido do número de embalagens devolvidas). Lennon et al13 mediram a adesão ao tratamento pelo número de embalagens de medicação devolvidas no final do tratamento (10 dias). 97% das crianças atribuídas ao grupo amoxicilina e 98% das atribuídas ao grupo penicilina receberam ≥ 80% das doses programadas.,
a dose média utilizada foi de 750mg de amoxicilina por dia e foi comparada em três estudos com penicilina V e em outro com amoxicilina administrada duas vezes ao dia.
Figura 2.qualquer cultura positiva em 14-21 dias de rastreamento. Comparação de ambos os tipos de posologia (modelo de efeitos aleatórios).
(0, 24 MB).
Figura 3.,cultura positiva do mesmo serótipo aos 14-21 dias de seguimento. Comparação de ambos os tipos de posologia (modelo de efeitos fixos).
(0, 19 MB).
Figura 4.efeitos secundários de ambos os tipos de posologia.
(0, 19 MB).o número reduzido de estudos incluídos não permitiu determinar a presença de um viés de publicação.,
discussão
os resultados desta RS demonstram que a amoxicilina, administrada 1 vez ao dia durante 10 dias, não é inferior a 2 tipos de posologia: amoxicilina (2 vezes ao dia) ou penicilina V (2-4 vezes ao dia), para o tratamento da FA por SGA.
Todos os ensaios clínicos incluídos nesta RS foram realizados em nível ambulatorial e incluíram crianças com mais de três anos, exceto em um estudo (Shwartzman et al10), que incluiu alguns pacientes com mais de 20 anos (22 de 157 participantes, 14% do total da amostra)., Vale ressaltar que o estudo de Lennon et al13 incluiu crianças entre 5 e 12 anos, ao contrário do resto, que incluíram também crianças entre 3 e 5 anos e maiores de 12 anos10–12 (o limite superior foi 18 anos com a exceção já comentada do estudo de Shwartzman et al10) (Tabela 1). Para serem incluídos no estudo, os participantes dos 4 ensaios tiveram que apresentar sinais e sintomas compatíveis com FA (nos quatro estudos os pacientes tiveram que ter pelo menos os seguintes achados clínicos comuns: febre, exsudato faríngeo, adenopatias dolorosas e dor de garganta)., Em todos os estudos a duração da intervenção nos grupos de comparação foi de 10 dias.
em todos os estudos11–13 exceto um (Shwartzman et al10) os pesquisadores mediram o cumprimento terapêutico por diferentes métodos, podendo considerar-se este em geral muito elevado, tanto no grupo que recebeu amoxicilina uma única vez ao dia como nos que receberam outros antibióticos e / ou posologias a cada 6, 8 ou 12h., O elevado Cumprimento observado em ambos os grupos, e especialmente entre as crianças que receberam antibiótico a cada 6, 8 ou 12h, poderia ser devido ao fato de estar participando de um ensaio clínico, o que poderia “motivar” mais os pais a cumprir com a posologia atribuída. É conhecido que a participação em um estudo pode mudar o comportamento dos indivíduos tanto do grupo de estudo quanto do grupo de controle, tornando-os mais cumpridores, o que é chamado de efeito Hawthorne16.,
as culturas positivas para qualquer tipo de estreptococo (incluindo a persistência do mesmo serótipo do início do tratamento ou a aquisição de um novo serótipo) aos 14-21 dias após o início do tratamento foram semelhantes para os três tipos de posologia (Fig. 2). Apesar de incluir a aquisição de um novo serótipo, os resultados da amoxicilina uma vez por dia não são inferiores aos de outras posologias.,
a falha bacteriológica (cultura positiva do mesmo serotipo de estreptococo aos 14-21 dias) das diferentes posologias foi analisada em duas formas: por protocolo e por intenção de tratar. Foi possível realizar estas análises em 3 estudos, e constatou-se que o limite superior do IC de 95% do efeito combinado não excedia 10% em ambos os tipos de análise (figs. 2 e 3). Vale ressaltar ainda que a porcentagem de recaída clínica aos 10-21 dias, avaliada em dois estudos, também se mostrou semelhante.,
sem dúvida, a dosagem de qualquer antimicrobiano uma vez por dia é uma maneira de melhorar o cumprimento terapêutico de muitas patologias infecciosas. No caso da faringite GHS, a amoxicilina não é o primeiro antibiótico que, com o passar do tempo, passou de 3 vezes/dia para apenas 1 ou 2 vezes/dia. Antes da amoxicilina, a penicilina V foi administrada 3 ou 4 vezes ao dia para o tratamento da FA pela SGA., Posteriormente, demonstrou-se semelhante eficácia com 2 administrações por dia17,18 mas a dosagem de uma só vez por dia não foi aprovada ao apresentar maiores recaídas19,20. Posteriormente, cefdinir provou ser eficaz tanto ao ser administrado 2 vezes como 1 vez por dia para faringite por SGA21-23. Outros antibióticos, como azitromicina24, cefadroxilo25 e cefixima26,27, provaram ser eficazes com a dosagem de uma vez por dia e foram aprovados pela FDA para o tratamento da FA pelo SGA1., No entanto, embora as cefalosporinas28 e os macrólidos29 tenham maior eficácia bacteriológica, não são o tratamento de primeira linha pelo seu amplo espectro terapêutico e pela elevada percentagem de resistências que geram8. A obtenção de uma hipotética apresentação de amoxicilina de libertação retardada poderia facilitar o cumprimento do tratamento., No entanto, Pichichero e cols. 15 estudaram a eficácia de uma preparação de amoxicilina de liberação lenta, Versus penicilina V administrada 4 vezes ao dia, obtendo porcentagens de erradicação bacteriológica inferiores às referidas pelos estudos incluídos na presente revisão, que utilizaram amoxicilina convencional. Provavelmente, as alterações farmacodinâmicas introduzidas na apresentação da amoxicilina utilizada por Pichichero e cols. produziram, paradoxalmente, uma diminuição da sua eficácia erradicadora.,
A amoxicilina tem um espectro antibiótico mais amplo do que a penicilina e sua absorção intestinal é superior porque não é alterada pelos alimentos30. Inicialmente, também foi administrado 3 vezes por dia31 e posteriormente provou ser igualmente eficaz administrado duas vezes por dia32. Os resultados da presente RS sugerem que a administração da amoxicilina uma única vez por dia tem uma eficácia semelhante a outras posologias (Fig. 2) e além disso reforça-se a hipótese de não inferioridade que alguns ensaios clínicos haviam já sugerido12,13.,
A amoxicilina administrada uma vez por dia só provou sua eficácia nesta patologia. Na otite média, também foram realizados estudos utilizando esta posologia, mas uma meta-análise recente concluiu que não há evidência suficiente para recomendar esta posologia contra otras33.
ainda resta determinar se diretrizes mais curtas de amoxicilina (de 6-7 dias) seriam tão eficazes quanto a administração durante 10 dias, já que só existe na literatura um estudo que compara essas 2 pautas7.,
os efeitos secundários descritos nos 3 regimes foram semelhantes entre os grupos de comparação, sendo os principais, a dor abdominal, diarreia, náuseas, vómitos e erupção cutânea não específica. Apesar de administrar em uma única vez toda a dose necessária para um dia, os efeitos adversos gastrointestinais não aumentaram.
Este RS apresenta algumas limitações que devem ser comentadas. O número de estudos recuperados foi escasso e em 3 a comparação foi estabelecida com penicilina V (apenas um estudo comparou duas posologias diferentes de amoxicilina)., No entanto, existem ensaios clínicos que demonstram semelhante eficácia de ambos os antibióticos com posologias idênticas para a cura da FA por SGA. Uma limitação adicional é que não há como saber se em alguns pacientes pacientes com FA viral que eram portadores de GHS estavam sendo tratados. Este fato pode ser importante porque é conhecido que a maior parte das FA são de etiologia viral., No futuro, seria conveniente realizar ensaios clínicos semelhantes aos aqui incluídos que pudessem distinguir claramente, através de técnicas rápidas disponíveis nas consultas pediátricas, a etiologia viral ou não de uma FA. A qualidade metodológica dos ensaios clínicos incluídos nesta revisão pode ser considerada boa (3 estudos com uma pontuação na escala de Jadad ≥ 3) (Tabela 1). O estudo de Shvartzman et al10 foi o que apresentou menor pontuação (1 ponto)., O impacto dos resultados deste estudo nos estimadores combinados globais da meta-análise realizada deve ser considerado baixo, pois também foi o estudo que incluiu menos participantes (157 de um total de 1.314 pacientes incluídos nesta RS). Por outro lado, a direção dos resultados deste estudo foi a mesma que nos de maior qualidade metodológica11–13.
em relação à possibilidade da presença de um viés de publicação, o pequeno número de ECA localizados impede sua estimativa., De qualquer forma, deve-se lembrar que esse viés geralmente está presente quando se localizam ECA favoráveis a uma determinada intervenção, o que não é o caso dos estudos incluídos nesta revisão34.
Como conclusão, e à luz dos resultados da presente RS, em pacientes com FA por SGA pode recomendar-se o início do tratamento com amoxicilina administrada numa única dose diária durante 10 dias às doses utilizadas nos ensaios clínicos incluídos.,
embora a penicilina seja o único antimicrobiano que demonstrou sua eficácia na redução da incidência de febre reumática35,36, a amoxicilina também poderia desempenhar talvez esse papel, devido à sua elevada percentagem de erradicação bacteriológica faríngea, embora esta hipótese deva ser confirmada, especialmente em países em desenvolvimento, onde constatou uma incidência mais elevada desta doença., Nestes países pode ser também de utilidade a administração intramuscular de penicilina benzatina, podendo ser interessante a realização de estudos que comparem nesses países ambas as pautas de tratamento determinando sua eficácia e custo-efetividade.
é muito importante distinguir entre FA por SGA e FA de etiologia viral com vista à instituição de um tratamento antibiótico ou apenas sintomático., Deve recordar-se que a FA é um dos motivos mais frequentes de prescrição de antibióticos em crianças e que a sua administração generalizada e não justificada pode ter efeitos adversos como poderia ser o caso de problemas gastrointestinais ou aparecimento de exantemas cutâneos no caso da FA secundária a mononucleose infecciosa. Para evitar estes problemas potenciais, é indispensável a disponibilidade, tanto nas consultas de Pediatria de atenção primária como nos Serviços de urgências hospitalares, de testes de detecção rápida de antígeno estreptocócico., No caso de resultar tal teste positivo para SGA, os resultados da presente RS demonstram que a administração de amoxicilina uma única vez por dia não é inferior a outras dosagens do mesmo antibiótico ou de penicilina V a cada 6, 8 ou 12h. em caso de negatividade, a administração de tratamento sintomático com antitérmicos seria a opção que se deve escolher.
Conflito de interesses
Os autores declaram não ter nenhum conflito de interesses.
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