advertências
incluído como parte da secção precauções.
precauções
perturbações tromboembólicas e outros problemas vasculares
parar a Yasmin se ocorrer um acontecimento trombótico arterial ou venoso (DTV).com base na informação actualmente disponível sobre a Yasmin,os COCs contendo DRSP podem estar associados a um risco mais elevado de tromboembolismo venoso (TEV) do que os COCs que contêm o levonorgestrel progestina ou algumas outras progestinas., Estudos epidemiológicos que compararam o risco de TEV relataram que o risco variou de nenhum aumento a um triplo aumento. Antes de iniciar a utilização de Yasmin num novo utilizador de CDC ou numa mulher que esteja a mudar de um medicamento atractivo que não contenha DRSP, considere os riscos e benefícios de um CDC que contenha aDRSP à luz do seu risco de VTE. Os factores de risco conhecidos para a Tevincluem o tabagismo, a obesidade e a história familiar da TEV, para além de outros factores que contra-indicam o uso de COCs .,
vários estudos compararam o risco de precursores de DTV da Yasmin com o risco para os utilizadores de outros CDC, incluindo os CDC que contêm levonorgestrel. Os que foram exigidos ou patrocinados por agências reguladoras são resumidos no quadro 1.,
Tabela 1: Estimativas (Hazard Ratios) de VenousThromboembolism Risco em Usuários Atuais de Yasmin em Comparação com os Usuários de OralContraceptives que Contêm Outros Progestágenos
| Estudo Epidemiológico (Autor, Ano de Publicação) População Estudada | Comparador de Produto (todos são de baixa dose de COCs, com a ≤ 0.,04 mg de EE) | Hazard Ratio (HR) (95% CI) |
| i3 Ingenix (Seeger, 2007) Iniciadores, incluindo novos usersa | Todos os COCs, disponível NOS eua durante a condução do estudo b | HR: 0.9 (0.5-1.6) |
| EURAS (Dinger 2007) | Todos os COCs disponível na Europa, durante a condução do studyc | HR: 0.9 (0.6-1.4) |
| Iniciadores, incluindo novos usersa | Levonorgestrel/EE | HR: 1.0 (0.6-1.,8) |
| “FDA-estudo financiado” (2011) | ||
| Novo usersa | Outros COCs disponível durante o curso do studyd | HR: 1.8 (1.3-2.4) |
| Levonorgestrel/0.03 mg EE | HR: 1.6 (1.1-2.2) |
|
| Todos os usuários (por exemplo, início e a continuação do uso do estudo de combinação de contracepção hormonal) | Outros COCs disponível durante o curso do studyd | HR: 1.7 (1.4-2.1) |
| Levonorgestrel/0.03 mg EE | HR: 1.5 (1.2-1.,ollowing progesterona:norgestimate, noretindrona, levonorgestrel, desogestrel, norgestrel,medroxyprogesterone, ou ethynodiol diacetato c Inclui baixas doses de contraceptivos orais combinados contendo as seguintes progesterona:levonorgestrel, desogestrel, dienogest, acetato de clormadinona, gestodeno,acetato de ciproterona, norgestimate, ou norethindrone d Inclui baixas doses de contraceptivos orais combinados contendo as seguintes progesterona:norgestimate, noretindrona, ou levonorgestrel |
|
além dessas”regulamentar estudos,” outros estudos de vários projetos foram realizados.,De um modo geral, existem dois estudos prospectivos de coorte (ver Quadro 1): o estudo de segurança aprovado pelo USpost , Ingenix, o estudo europeu de segurança pós-aprovação, EURAS (European Active Surveillance Study) . Uma extensão do estudo EURAS, o estudo de vigilância activa a longo prazo (LASS),não registou indivíduos adicionais, mas continuou a avaliar o risco de DTV. Existem três estudos retrospectivos de coorte: um estudo nos EUA financiado pela FDA (seeTable 1) e dois da Dinamarca . Existem estudos de controlo de duas fases: a análise do MEGA estudo neerlandês e o estudo alemão de controlo de casos ., Existem dois estudos de controle de casos aninhados que avaliaram o risco de TEV idiopática não fatal: o estudo PharMetricsstudy e o estudo GPRD . Os resultados de todas estas estudassão apresentados na Figura 1.
Figura 1: Risco de TEV com Yasmin em relação toLNG Contendo COCs (risco ajustado#)
o Risco de rácios apresentados onlogarithmic escala; taxa de risco de < 1 indica um menor risco de TEV para DRSP, > 1 indica um aumento do risco de TEV para DRSP.,
*Comparador de “Outros COCs”,incluindo GNL-COCs contendo
† LASS é uma extensão do theEURAS estudo
Embora o absoluto TEV ratesare maior para os usuários de contraceptivos hormonais em comparação com os não usuários, therates durante a gravidez são ainda maiores, especialmente durante o período pós-partumperiod (ver Figura 2). Estima-se que o risco de DTV em mulheres que utilizam COCs seja de 3 a 9 por 10 000 mulheres-anos. O risco de VTE é mais elevado durante o primeiro ano de Utilização., Os dados de um grande estudo prospectivo de segurança de coortes de vários COCs sugerem que este risco aumentado, em comparação com o dos não COCusers, é maior durante os primeiros 6 meses de Uso do COC. Os dados deste estudo de segurança indicam que o maior risco de DTV está presente após inicialistartar um CDC ou reiniciar (após um intervalo de 4 semanas ou superior sem comprimidos)o mesmo ou um CDC diferente.
o risco de doença tromboembólica devida aos contraceptivos orais desaparece gradualmente após a continuação da utilização do COC.,a Figura 2 mostra o risco de desenvolver uma DTV para mulheres que não estão grávidas e que não usam contraceptivos orais, para mulheres que usam contraceptivos orais, para mulheres grávidas e para mulheres no período pós-parto. Para colocar o risco de desenvolver uma TEV intoperspective: Se 10.000 mulheres que não estão grávidas e não use oralcontraceptives são seguidos por um ano, entre 1 e 5 destas mulheres willdevelop um TEV.,
Figura 2 : Probabilidade de Desenvolver a TEV
Se possível, parar de Yasmin pelo menos 4 semanas antes e 2 semanas após a cirurgia de grande porte ou de outros surgeriesknown para ter um risco elevado de tromboembolismo.iniciar a Yasmin não antes de 4 semanas após o parto, em mulheres que não estão a amamentar. O risco de tromboembolismo pós-parto diminui após a terceira semana pós-parto, onde o risco de ovulação aumenta após a terceira semana pós-parto.,a utilização de COCs também aumenta o risco de tromboses arteriais,tais como AVC e enfarte do miocárdio, especialmente em mulheres com outros factores de risco para estes acontecimentos.os COC demonstraram aumentar tanto os riscos relativos como atribuíveis dos acontecimentos cerebrovasculares(AVC trombóticos e hemorrágicos), embora, em geral, o risco seja mais elevado entre as mulheres mais velhas ( > 35 anos de idade), as mulheres hipertensas que também fumam.Os COCs também aumentam o risco de AVC em mulheres com outros factores de risco subjacentes.,os contraceptivos orais devem ser usados com precaução em mulheres com factores de risco de doença cardiovascular.parar a Yasmin se não houver perda de visão, proptose, diplopia, papiledema ou lesões vasculares da retina. Avalie imediatamente a trombose venosa da retina.
Hipercalemia
Yasmin contém 3 mg de theprogestin DRSP, que tem anti-mineralocorticoid atividade, incluindo thepotential para hipercalemia em pacientes de alto risco, comparável a uma dose de 25 mg ofspironolactone., A Yasmin está contra-indicada em doentes com condições que predisponham para hipercaliemia (isto é, compromisso renal, compromisso hepático e insuficiência andadrenal). As mulheres que estejam a receber tratamento diário, a longo prazo, para situações crónicas ou doenças com medicamentos que possam aumentar a concentração sérica de potássio devem ser sujeitas a verificação da sua concentração sérica de potássio durante o primeiro ciclo de tratamento., Medications that may increase serum potassiumconcentration include ACE inhibitors, angiotensin–II receptor antagonists,potassium-sparing diuretics, potassium supplementation, heparin, aldosterone antagonists, and NSAIDs. Consider monitoring serum potassium concentration inhigh-risk patients who take a strong CYP3A4 inhibitor long-term andconcomitantly. Strong CYP3A4 inhibitors include azole antifungals (e.g.ketoconazole, itraconazole, voriconazole), HIV/HCV protease inhibitors (e.g.,indinavir, boceprevir), and clarithromycin .,Carcinoma das mamas e dos órgãos reprodutivos as mulheres que actualmente têm ou tiveram cancro da mama não devem utilizar a Yasmin, uma vez que o cancro da mama é um tumor sensível ao formigueiro.existe evidência substancial de que os COCs não aumentam a incidência do cancro da mama. Embora alguns estudos anteriores tenham sugerido que os coc podem aumentar a incidência do cancro da mama, estudos mais recentes não confirmaram tais resultados.alguns estudos sugerem que os COCs estão associados a um aumento do risco de cancro do colo do útero ou neoplasia intra-epitelial., No entanto, há controvérsia sobre a medida em que estes achados podem ser devidos a diferenças no comportamento sexual e outros fatores.
doença hepática
descontinuar a Yasmin caso se desenvolva icterícia. As hormonas esteróides podem ser mal metabolizadas em doentes com insuficiência hepática. As perturbações pomrónicas agudas da função hepática podem exigir a interrupção da utilização de coc até que os marcadores da função hepática regressem ao normal e tenha sido excluída a causa da COCC.os adenomas hepáticos estão associados ao uso do COC. Uma estimativa do risco atribuível é de 3.3 casos/100.000 utilizadores de CDC., A ruptura de hepatadenomas pode causar morte por hemorragia intra-abdominal.os estudos demonstraram um risco aumentado de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular nos utilizadores de CDC a longo prazo ( > 8 anos). No entanto, o risco cinetributável de cancros hepáticos nos utilizadores de CDC é inferior a um caso de um milhão de utilizadores.pode ocorrer colestase Oral relacionada com contraceptivos orais nas mulheres com história de colestase relacionada com a gravidez. As mulheres com história de colestase relacionada com o COC podem ter a condição reaparecer com o uso subsequente do COC.,
pressão arterial elevada
para mulheres com hipertensão bem controlada, pressão arterial monitorizada e paragem da Yasmin se a pressão arterial aumentar significativamente. Mulheres com hipertensão não controlada ou hipertensão com doença vascular não devem utilizar COCs.foi notificado um aumento da pressão arterial em cocos de procriação de mulheres, sendo este aumento mais provável em mulheres mais velhas e com prolongamento da utilização. A incidência de hipertensão aumenta com o aumento da concentração da progestina.,os estudos sugerem um pequeno aumento do risco relativo de desenvolvimento de doença da vesícula biliar entre os utilizadores do CDC.
efeitos metabólicos nos hidratos de carbono e nos lípidos
monitorize cuidadosamente as mulheres pré-diabéticas e diabéticas que estão a tomar Yasmin. Os coc podem diminuir a tolerância à glucose de uma forma dose-dependente.considerar contracepção alternativa para mulheres com dislipidemia não controlada. Uma pequena proporção de mulheres terá alterações lipídicas adversas durante o tratamento com COCs.,as mulheres com hipertrigliceridemia ou historitereof em família podem ter um risco aumentado de pancreatite quando utilizam COCs.se uma mulher a tomar Yasmin desenvolver novas dores de cabeça que sejam recorrentes, persistentes ou graves, avalie a causa e interrompa a Yasmin ifindicated.um aumento da frequência ou gravidade da enxaqueca durante a utilização do COC (que pode ser pró-renal de um acontecimento cerebrovascular) pode ser uma razão para a interrupção imediata do COC.,por vezes ocorrem hemorragias e derrames em doentes tratados com COCs, especialmente durante os primeiros três meses de Utilização. Se as hemorragias persistirem ou ocorrerem após ciclos anteriores regulares, verifique se existem causas tais como gravidez ou malignidade. Se forem excluídas patologias e gravidezes, as irregularidades hemorrágicas podem resolver-se com o tempo ou com a alteração de um CDC diferente.,dados de dez ensaios clínicos de eficácia contraceptiva(N=2467) mostram que a percentagem de mulheres que tomaram Yasmin e que sofreram hemorragia não programada diminuiu ao longo do tempo de 12% no ciclo 2 para 6% (ciclo 13).Um total de 24 indivíduos em 2. 837 nos ensaios de Yasmin (< 1%) descontinuaram-se devido a queixas hemorrágicas. Estes são descritos como metrorragia, vaginalhemorreia, menorragia, hemorragia anormal de abstinência e menometrite.a duração média dos episódios hemorrágicos programados na maioria dos indivíduos (86% -88%) foi de 4-7 dias., As mulheres que usam Yasmin podem experimentar ausência de hemorragia de abstinência, mesmo que não estejam grávidas. Basedon diários sujeitos dos ensaios de eficácia contraceptiva, durante os ciclos 2-13,1-11% das mulheres por ciclo não apresentaram hemorragias de abstinência. Algumas mulheres podem encontrar amenorréia pós-pílula ou oligomenorréia, especialmente quando tal condição era preexistente.se não ocorrer hemorragia de privação, considere a possibilidade de gravidez., Se a doente não aderiu ao esquema de prescrição (esqueceu-se de um ou mais comprimidos activos ou começou a tomá-los mais tarde do que deveria), considere a possibilidade de gravidez na altura do primeiro período em falta e tome as medidas de diagnóstico adequadas. Se a doente tiver aderido ao regime prescrito e faltar a dois períodos consecutivos, exclua a gravidez.estudos epidemiológicos extensos não revelaram um aumento do risco de malformações congénitas em mulheres que utilizaram contraceptivos orais antes da gravidez., Os estudos também não sugerem um efeito teratogénico quando os COCs são takeninadvertentemente durante o início da gravidez, particularmente no que diz respeito a cardiacanomalias e defeitos de redução dos membros.a administração de contraceptivos orais para induzir a hemorragia vaginal não deve ser utilizada como teste de gravidez .
depressão
mulheres com história de depressão devem ser cuidadosamente observadas e a Yasmin descontinuada se a depressão se repetir a um grau grave.,interferência com testes laboratoriais a utilização de COCs pode alterar os resultados de alguns laboratórios, tais como factores de coagulação, lípidos, tolerância à glucose e bindingproteinas. As mulheres em terapêutica de substituição da hormona tiroideia podem necessitar de doses aumentadas da hormona tiroideia, uma vez que as concentrações séricas da globulinaumentam com a utilização de COCs .
DRSP causa um aumento na actividade da renina plasmática e aldosterona induzida pela sua actividade anti-mineralocorticóide ligeira.,uma mulher que esteja a tomar COCs deve ter uma visita anual com o seu médico para uma verificação da pressão arterial e para outros cuidados de saúde.outras condições
em mulheres com angioedema hereditário, os estrogénios exógenos podem induzir ou exacerbar sintomas de angioedema. Cloasma pode ocasionalmente ocorrer, especialmente em mulheres com história de cloasma gravidarum. As mulheres com dependência do chloasma devem evitar a exposição ao sol ou à radiação ultravioleta durante o tratamento com COCs.,
Informação do aconselhamento do doente
ver “Rotulagem do doente aprovada pela FDA (informação do doente).”
- aconselha os doentes que o tabagismo aumenta o risco de acontecimentos cardiovasculares graves decorrentes do uso de COC, e que as mulheres com mais de 35 anos de idade e que fumam não devem utilizar COC.o
- aconselha os doentes que o risco aumentado de DTV em comparação com os não utilizadores de COC é maior após iniciar inicialmente um COC ou reiniciar (após um intervalo de 4 semanas ou superior sem comprimidos) o mesmo ou um COC diferente.,
- aconselha os doentes sobre a informação relativa ao risco de TEV com CDC contendo DRSP, em comparação com os CDC que contêm levonorgestrel ou algumas outras progestinas.aconselha os doentes que a Yasmin não protege contra a infecção pelo VIH (SIDA) e outras doenças sexualmente transmissíveis.
- aconselha os doentes sobre as advertências e precauções associadas aos COCs.aconselha os doentes que Yasmin contém DRSP. A drospirenona pode aumentar o potássio., Os doentes devem ser aconselhados a informar o seu profissional de saúde se tiverem doença renal, hepática ou supra-renal, uma vez que a utilização de Yasmin na presença destas situações pode causar problemas graves de coração e de saúde. Devem também informar o seu profissional de saúde se estiverem actualmente a ser tratados diariamente (AINEs, diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, inibidores da ECA, antagonistas do receptor da angiotensina-II, heparina ou antagonistas da aldosterona) para uma situação crónica ou se estiverem a tomar fortes inibidores da CYP3A4.,informe as doentes que a Yasmin não está indicada durante a gravidez. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Yasmin, instrua a doente para interromper a administração.recomenda-se aos doentes que tomem um comprimido por via oral, à mesma hora, todos os dias. Instrua os doentes sobre o que fazer no caso dos comprimidos serem omitidos. Veja a secção” O que fazer se perder comprimidos ” na rotulagem aprovada pela FDA. recomenda-se aos doentes que utilizem um método de contracepção alternativo ou alternativo quando os indutores enzimáticos são utilizados com COC.,aconselha as doentes a amamentar ou que desejem amamentar que os COCs possam reduzir a produção do leite materno. Isto é menos provável de ocorrer se a amamentação estiver bem estabelecida.aconselha qualquer doente que inicie o COCs pós-parto, e que ainda não tenha tido um período, a utilizar um método de contracepção adicional até tomar um comprimido amarelo durante 7 dias consecutivos.aconselha os doentes que possam ocorrer amenorreia. Excluir a gravidez em caso de amenorréia em dois ou mais ciclos consecutivos.,
não clínica Toxicologia
Carcinogênese, mutagénese, problemas De Fertilidade
24 meses oral estudo de carcinogenicidade em camundongos dosedwith 10 mg/kg/dia DRSP sozinho ou 1 + 0.01, 3 + 0,03 e 10 + 0,1 mg/kg/dia ofDRSP e EE, 0,1 a 2 vezes a exposição (AUC do DRSP) das mulheres que tomam acontraceptive dose, houve um aumento nos carcinomas do harderian glândula no grupo que recebeu a dose elevada de DRSP sozinho. Num estudo semelhante, inrats aos quais se administrou 10 mg/kg/dia de DRSP isoladamente ou 0, 3 + 0, 003, 3 + 0, 03 e 10 + 0, 1 mg/kg/dia de DRSP e EE, 0.,8 a 10 vezes a exposição de mulheres a tomar uma dose atractiva, verificou-se um aumento da incidência de feocromocitomas benignos e totais(benignos e malignos) da glândula supra-renal no grupo a receber a dose elevada de DRSP. Os estudos de mutagénese para o DRSP foram realizados in vivo e invitro e não se observou evidência de actividade mutagénica.
utilização em populações específicas
gravidez
existe pouco ou nenhum risco aumentado de malformações congénitas em mulheres que inadvertidamente utilizam COC durante o início da gravidez., Estudos epidemiológicos e meta-análises não detectaram um risco aumentado de defeitos nos genitais ou não-genitalbirtos (incluindo anomalias cardíacas e defeitos de redução dos membros)após exposição a doses baixas de COC antes da concepção ou durante a gravidez Auricular.não deve ser utilizada como teste de gravidez a administração de COC para induzir a interrupção da gravidez. Os COCs não devem ser utilizados durante a gravidez para tratar o aborto ameaçado ou habitual.as mulheres que não amamentam podem iniciar o COCs sem earlier than quatro semanas após o parto.,quando possível, aconselha a mãe a utilizar outras formas de contracepção até desmamar o seu filho. COCscan contendo estrogênio reduz a produção de leite em mães lactantes. Isto é menos provável quando a amamentação está bem estabelecida; no entanto, pode ocorrer a qualquer momento em algumas mulheres. No leite materno estão presentes Pequenas quantidades de esteróides contraceptivos orais e/ou metabolites.após a administração oral de Yasmin, cerca de 0, 02% da dose de theDRSP foi excretada no leite materno de mulheres pós-parto em 24 horas., Isto resulta numa dose diária máxima de cerca de 0, 003 mg de DRSP em aninfante.a segurança e eficácia da Yasmin foram estabelecidas nas mulheres em idade reprodutiva. Espera-se que a eficácia seja a mesma para os pós -ubertaladolescentes com idade inferior a 18 anos e para os utilizadores com idade igual ou superior a 18 anos. A utilização deste produto antes da menarche não é indicada.a Yasmin não foi estudada em mulheres pós-menopáusicas e não está indicada nesta população.a Yasmin está contra-indicada em doentes com compromisso renal .,
em indivíduos com depuração da creatinina (CLcr) de 50–79 ml/min, As concentrações séricas de DRSP foram comparáveis às de um grupo de controlo com CLcr ≥ 80 mL / min. Em indivíduos com CLcr de 30-49 mL/min, As concentrações séricas de Drsp foram, em média, 37% mais elevadas do que as do grupo controlo. Além disso, existe um potencial para desenvolver hipercaliemia em indivíduos com impacto renal cuja concentração de potássio sérico se situa no intervalo de referência superior, e que utilizam, de forma pontual, medicamentos poupadores de potássio .a Yasmin está contra-indicada em doentes com disease hepática ., A exposição doseanos à DEP em mulheres com insuficiência hepática moderada é aproximadamente três vezes superior à exposição em mulheres com função hepática normal.A Yasmin não foi estudada em mulheres com insuficiência hepática grave.raça
raça
não se observou diferença clinicamente significativa entre a farmacocinética do DRSP ou do EE em mulheres japonesas versus mulheres caucasianas .8. Jick, S. S., and Hernandez, R. K. (2011)., Risco de tromboembolismo venoso não fatal em mulheres que utilizam contraceptivos orais contendo drospirenona em comparação com mulheres que utilizam contraceptivos orais contendo levonorgestrel: estudo de caso-controlo utilizando dados de alegações dos Estados Unidos. BMJ 342, d2151.