andningsförhållanden har varit kända under större delen av den registrerade medicinska historien, och idag utgör dödlighet och sjuklighet i samband med andningsförhållanden en betydande global hälsobörda., Statistiken visar över hundra miljoner människor som lever med kroniska andningsförhållanden över hela världen, medan akut respiratoriska infektioner är bland de vanligaste orsakerna till läkarbesök .
patologisk hypersekretion av slem är en vanlig egenskap hos många akuta och kroniska respiratoriska tillstånd. Expectorants används empiriskt för att behandla hosta med en bakomliggande orsak till patologisk slem, genom att rikta olika mekanismer som främjar ökad slemhydrering och clearance från luftvägarna., Guaifenesin, eller glycerylguaiakolateter (GGE), är en oral expectorant och en vanlig ingrediens i receptbelagda och receptfria läkemedel (OTC) för andningsförhållanden. Trots sin breda användning för symtomatisk hantering av bröstbelastning och hosta i samband med akuta övre luftvägsinfektioner (URTIs), såsom förkylning, har guaifenesins exakta verkningsmekanism inte blivit fullständigt klarlagd.
användning av guaifenesin som ett naturligt botemedel går tillbaka till 1500-talet, när guaiac träd extrakt användes av indianer för att behandla olika sjukdomar (Tabell 1)., Läkemedlet godkändes först 1952 av US Food and Drug Administration (FDA); i 1989 ingick det i den slutliga monografin för ”kall, hosta, allergi, bronkodilator och anti-astmatiska läkemedelsprodukter för över-the-Counter Human Use”, 21 CFR 341. Införande i monografin etablerade guaifenesin som en säker och effektiv slemlösande för symtomatisk behandling av akut URTIs och även tillåtet användning av läkemedlet i stabil kronisk bronkit. Idag är guaifenesin fortfarande den enda OTC expectorant som lagligen marknadsförs i USA.,
syftet med denna artikel är att granska vetenskapliga bevis för användningen av guaifenesin i olika andningsförhållanden och att sammanfatta de viktigaste kliniska studierna. Som en produkt med en ingrediens har guaifenesin en acceptabel säkerhetsprofil i både vuxna och pediatriska populationer., Vi beskriver de senaste framstegen i förståelsen av guaifenesins verkningsmekanism och diskuterar kortfattat grunden för dess användning inom ramen för dess farmakologi, farmakodymanik och klinisk effektprofil.
slem i luftvägsfunktion och sjukdom
luftvägarna är täckt med ett lager av slem, som upprätthåller luftvägsbefuktning och fungerar som en skyddande barriär mot inandade partiklar och mikroorganismer., Slem entraps inhalerade partiklar och transporteras sedan ut ur lungorna genom svepande rörelser av epitelial cilier—en process som kallas mucociliary krigsmateriel (MCC) —innan de sväljs eller expectorated. En dynamisk balans mellan produktion, utsöndring och clearance av slem behövs för att upprätthålla luftvägsfunktionen och hälsan.
andningsförhållanden kan dramatiskt förändra luftvägsslem sammansättning och egenskaper. Uppreglering av muciner, extracellulära mukopolysackarider med hög molekylvikt som är kritiska komponenter i slem, ökar slemviskositeten; detta kan förvärra trängsel ., Patologisk överproduktion och hypersekretion av slem har framträdande plats i kroniska andningsförhållanden som kronisk bronkit, kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol) och astma . Faktum är att slemhypersekretion har beskrivits som ett kännetecken för kronisk bronkit ”fenotyp” . Eftersom överdriven respiratorisk slem dramatiskt hindrar MCC och fungerar som en utlösare för hosta , är normalisering av patologisk slem ett centralt mål för många terapeutiska ingrepp i andningssjukdomar.,
Guaifenesin: flera effekter på patologisk slem
terapi med mukoaktiva läkemedel är en viktig faktor vid behandling av andningsförhållanden där slemhypersekretion är utbredd. Ett stort antal läkemedel som verkar direkt eller indirekt på slem har studerats och granskats väl .
det finns fyra huvudklasser av mukoaktiva läkemedel med olika verkningsmekanismer (Tabell 2). Av dessa verkar endast mucolytiska och expektorativa läkemedel direkt på slemegenskaper eller dess utsöndring., Tidigare studier visade att guaifenesin har flera effekter på slem, såsom att öka volymen av bronkialsekretioner och minskande slemviskositet. Denna modulering av luftvägssekretioner ökar deras clearance genom att främja effektivare expectoration. Guaifenesin kan också ha direkta effekter på epitelceller i luftvägarna, inklusive undertryckt mucinproduktion, minskad slemviskoelasticitet och förbättrad MCC . En studie visade att guaifenesin inte verkar direkt på slemviskositeten . Effekterna av guaifenesin är inte begränsade till att påverka slemkonsistens (t. ex., eller ändra viskoelasticitet); det verkar som om läkemedlet direkt eller indirekt riktar sig mot flera processer, inklusive hämning av hostreflexkänslighet .
farmakologi
farmakokinetik
Guaifenesin har karakteriserats väl kemiskt . Djurstudier visade att guaifenesin i allmänhet absorberas väl och har en etablerad farmakokinetisk profil., Hos råttor, när de administreras på olika sätt, inklusive intravenös (IV) bolus, oral sondmatning (50 mg/kg, 25 mg/mL) och gastric, jejunal eller cecal infusioner (50 mg/kg, 50 mg/mL), uppnådde guaifenesin en maximal plasmakoncentration (Cmax) på 15-33 µg/mL . Tiden för att nå Cmax (Tmax) hos råttor var snabbare när den gavs som oral bolus (27 min) än med gastric, jejunal eller cecal infusioner (120 min) ., Hos råttor var biotillgängligheten av guaifenesin för alla gastrointestinala (GI) vägar ~ 70% och den terminala halveringstiden för iv-administrering (~45 min) var identisk med den som var associerad med olika GI-administreringsvägar (45-54 min) .
Guaifenesin absorberas väl från det mänskliga mag-tarmkanalen. Efter en peroral engångsdos av guaifenesin hos barn nådde Cmax cirka 0, 5 timmar och halveringstiden i plasma var cirka 1 timme . Hos vuxna patienter uppnåddes Cmax hos 1.,Den terminala exponentiella halveringstiden är cirka 0 , 86 timmar och substansen är inte längre detekterbar i blodet vid 8 timmar efter dos.
efter absorption metaboliseras guaifenesin effektivt och utsöndras därefter i urinen. Det är inte känt att Guaifenesin påverkar cytokrom P450-systemet (CYP) och det är inte heller en hämmare eller inducerare av detta system. Guaifenesin verkar genomgå både oxidation och demetylering. Läkemedlet metaboliseras snabbt i levern via oxidation till β-(2-metoxifenoxi) – mjölksyra ., Den demetylering av BRUTTOBIDRAGSEKVIVALENT (hydroxyguaifenesin) utförs av O-demethylase, lokaliserad i levern microsomes; ca 40% av dosen utsöndras som denna metabolit i urinen inom 3 tim. O-demethylase verkar vara den viktigaste enzymet för metabolismen av BRUTTOBIDRAGSEKVIVALENT . Efter oral dosering (400 mg) hydrolyseras mer än 60% av en dos inom 7 h, utan att modersubstansen kan detekteras i urinen . De viktigaste metaboliterna av guaifenesin (båda inaktiva) är beta-2-metoxifenoxi-mjölksyra och hydroxi-guaifenesin .,
in vitro-och djurstudier som undersöker verkningsmekanismen
hittills har flera verkningsmekanismer beskrivits för guaifenesin. Det har postulerats att guaifenesin utövar sin expektorativa aktivitet via en neurogen mekanism: en stimulering av vagala afferenta nerver i magslemhinnan aktiverar gastro-lungreflexen och ökar hydratiseringen av luftvägsslem . Till stöd för denna hypotes visade en studie på råttor att oral men inte intravenös guaifenesin administrering ökade respiratoriska sekretioner .,
det viskoelastiska beteendet hos bronkial slem har viktiga konsekvenser för mukociliär clearance. Denna slem är ett lim, viskoelastisk gel, vars biofysiska egenskaper i stor utsträckning bestäms av förvecklingar av långa polymera gelbildande muciner: MUC5AC (uttryckt i bägarceller) och MUC5B (härrörande från submukosala körtlar) . Inflammatoriska luftvägssjukdomar och infektioner orsakar slem (inklusive mucin glykoproteiner) överproduktion och hypersekretion från metaplastiska och hyperplastiska bägare celler som bidrar till slem obstruktion av luftvägarna ., Läkemedel som minskar viskoelasticitet, såsom vissa mukolytika, kan gynna ciliär clearance.
nyligen genomförda in vitro-studier med hjälp av differentierade humana luftvägsepitelceller, odlade vid ett luftvätskegränssnitt för att efterlikna fysiologiska tillstånd i luftvägarna, avslöjade direkta effekter av guaifenesin på luftvägsepitelet . Vid kliniskt relevanta doser visade sig guaifenesin signifikant minska mucin (MUC5AC) produktion, slemviskositet och elasticitet och för att förbättra MCC ., Dessa resultat replikerades i en annan studie på luftvägsepitelceller som förbehandlades med en inflammatorisk mediator, IL-13, för att öka sekretionerna före behandling med guaifenesin, N-acetylcystein eller ambroxol . Guaifenesin var effektivare än N-acetylcystein eller ambroxol vid ökande MCC-priser, hämmande mucinsekretion och förbättrad slemreologi. Figur 1 visar några av dessa putativa verkningsmekanismer (Fig. 1a-d)., Ytterligare farmakologi och kliniska studier in vivo kommer att behövas för att ytterligare belysa dessa fynd och bestämma hur dessa mekanismer mest effektivt kan rekryteras för att ge kliniskt relevanta effekter i målpopulationerna.
positiva effekter av guaifenesin på slem vid kroniska eller akuta hypersekretoriska andningsförhållanden., a luftvägen består av ett slemgelskikt som täcker epitelet, vilket innefattar cilierade celler, Clara-celler, bägarceller och submukosala körtlar. Mukociliär komplex kan delas in i två skikt – ett övre slemgelskikt innehållande MUC5AC och MUC5B muciner och ett undre skikt av periciliärvätska innehållande cellytor-tetrerade muciner. Mucociliary clearance (MCC) utförs av cilias rytmiska svepande rörelse. Långvarig exponering för irriterande ämnen som cigarettrök eller allergener kan leda till överproduktion och hypersekretion av slem., Guaifenesin har postulerats för att främja mukociliär clearance via ett antal mekanismer. (1) indirekt aktivering/stimulering av gastrointestinala vagala afferenta nerver utlöser reflex parasympatisk körtelsekretion från submukosala körtlar och bägarceller (gröna stjärnor), vilket ökar hydrering av slemskikt för effektivare mukociliär clearance., Guaifenesin påverkar också utsöndring från bägare och Clara-celler (röda stjärnor), vilket resulterar i (2) minskad mucinproduktion och utsöndring (gröna cirklar, bägarceller; blå rutor, Clara-celler) och (3) minskad viskoelasticitet av slem, vilket ökar förmågan hos ciliär rörelse för att avlägsna slem. Tillsammans tjänar dessa förändringar till att förbättra MCC och slemclearance. B-D Guaifenesin har direkta effekter på MCC-relaterade processer i luftvägsepitelceller., I odlade humana differentierade trakeobronkiala epitelceller, 24-h behandling med guaifenesin (2 eller 20 µg/mL) signifikant undertryckt mucinproduktion och mucinsekretion (b), medan 6-h behandling med guaifenesin (2-200 µg/mL) signifikant förbättrade mukociliära transporthastigheter (c). Vid 1 h och 6 h efter guaifenesinbehandling (0-200 µg/mL) observerades signifikanta dosberoende minskningar i slemviskositet och elasticitet vid typisk ciliär beat-frekvens (1 rad/S) (d), mätt med G*1 (vektorsumma av viskositet och elasticitet vid 1 rad/s). Paneler B-D anpassad från Seagrave et al.,, 2011
humanstudier som undersöker verkningsmekanismen för guaifenesin
studier på patienter med kronisk bronkit visade att guaifenesin ökar MCC och minskar sputumets viskositet . Bennett och medarbetare jämförde effekterna av guaifenesin och placebo på in vivo MCC genom att mäta hastigheten för avlägsnande av inhalerade radioaktiva spårpartiklar från lungorna hos friska, icke-rökare vuxna. Guaifenesin förbättrad liten luftväg clearance med en stark trend mot statistisk signifikans (p = 0,07) ., I en liknande studie med crossover design för att bedöma effekterna av guaifenesin på MCC och hosta clearance (MCC/CC) hos vuxna med akut RTIs, rapporterades det att effekten av en engångsdos av guaifenesin på MCC/CC inte kunde skiljas från effekten av placebo i den studiepopulationen .
en studie på friska frivilliga med sinussjukdom i anamnesen visade inga signifikanta skillnader mellan guaifenesin och placebobehandling när det gäller deras effekter på in vivo nasal MCC ., Sackarinpartikeltransiteringstid (STT) var likartad med guaifenesin och placebo, och det föreslogs att ytterligare faktorer kunde påverka MCC och/eller ciliär motilitet.
Guaifenesin har visat sig göra hosta mer produktiv och har dessutom visat sig hämma hostreflexkänslighet hos patienter med akut URTIs . Två dubbelblinda, randomiserade och placebokontrollerade studier undersökte effekten av en engångsdos av guaifenesin (400 mg respektive 600 mg) på deltagarnas svar på en nebuliserad capsaicinhostutmaning., Guaifenesin minskade signifikant hostreflexkänslighet hos patienter med viral URTIs , men inte hos friska frivilliga. Författarna föreslog att denna effekt var begränsad till patienter med URTIs på grund av deras transient ökad hostreceptorkänslighet.
uppgifter om kliniska studier som nämns i detta avsnitt finns i tabell 3.