för en uppdatering till denna artikel, läs lämplig Gabapentin dosering för neuropatisk smärta här.
neuropatisk smärta orsakar signifikant sjuklighet i USA.
incidensen av perifer neuropati uppskattas till cirka 2, 4% av befolkningen.1 av de 14 miljoner amerikanska individer med diabetes, upplever ungefär 25% smärtsam diabetisk neuropati.
trots framsteg i vaccinationen mot varicella zoster-virus kommer cirka 25% av patienterna med herpes zoster-infektion att utveckla ihållande neuropatisk smärta.,2 mer än 85% av patienterna med neuropatisk smärta orsakad av perifer neuropati kommer att kräva farmakoterapi.
tyvärr finns det få huvud-till-huvudförsök som jämför medel för neuropatisk smärta, så att välja det bästa alternativet kan vara svårt.
Pregabalin och gabapentin betraktas ofta som förstahandsbehandlingar för olika neuropatiska smärtsyndrom, i allmänhet oberoende av orsak.1 eftersom produkterna är så variabla jämför denna artikel farmakokinetiken (PK) och farmakodynamiken (PD) av pregabalin med olika gabapentinformuleringar och täcker även omvandlingsregimer.,
farmakokinetiken för pregabalin och gabapentin
både pregabalin och gabapentin är antiepileptiska läkemedel som bar strukturell likhet med gamma-aminosmörsyra (GABA), även om inget medel har aktivitet i GABA: s neuronala system.
även om den exakta verkningsmekanismen är något oklar, är läkemedlets effekt vid neuropatisk smärta kopplad till deras förmåga att binda till spänningsgaterade kalciumkanaler i centrala nervsystemet (CNS), speciellt till alfa-2-delta-proteinet., Denna bindning minskar neurotransmittorfrisättningen i CNS som ett resultat av minskad kalciuminflöde genom de gated kanalerna.3
Gabapentin är indicerat som tilläggsbehandling för partiella anfall och postherpetisk neuralgi.Pregabalin är indicerat för samma användning som gabapentin, plus behandling av fibromyalgi och neuropatisk smärta i samband med diabetes, särskilt diabetesneuropati.5
totalt sett är de farmakokinetiska profilerna för dessa 2 läkemedel något lika, men de har också några signifikanta skillnader.,
till exempel liknar båda läkemedlen strukturellt aminosyran leucin. På grund av detta kan de båda genomgå underlättad transport över cellulära membran genom system l-aminosyratransportörer.3 Detta är den huvudsakliga absorptionsformen för gabapentin och pregabalin, med undantag för en förlängd frisättning gabapentin prodrug som ska diskuteras senare.
pregabalin kan emellertid antingen ha ett extra absorptionssystem eller transporteras bättre än gabapentin, eftersom det nästan absorberas fullständigt, medan gabapentin inte är det., Dessutom är absorptionen av gabapentin begränsad till tunntarmen, medan pregabalin absorberas genom tunntarmen och sträcker sig till stigande kolon.
Gabapentin absorberas långsammare och varierbart, med maximala plasmakoncentrationer cirka 3 timmar efter dosering. Pregabalin absorberas snabbt och maximal absorptionshastighet är 3 gånger högre än för gabapentin. Det når maximala blodkoncentrationer inom en timme efter intag.
absorptionen av gabapentin är mätbar, vilket leder till en icke-linjär farmakokinetisk profil., Eftersom gabapentindoserna ökar följer inte området under kurvan (AUC) proportionellt. Till skillnad från gabapentin är absorptionen av pregabalin inte mätbar, och läkemedlet har en linjär farmakokinetisk profil.
biotillgängligheten för generisk gabapentin i tablettformuleringar och kapselformuleringar motsvarande varumärket Neurontin är cirka 80% vid lägre doser, såsom 100 mg var 8: e timme, men endast 27% biotillgänglig vid doser om 1600 mg var 8: e timme.3,4 detta skiljer sig mycket från pregabalin, som har en större än 90% biotillgänglighet över ett dosintervall från 75 mg till 900 mg dagligen i uppdelade doser.,3
gabapentins biotillgänglighet för den avsedda patientpopulationen är också mer variabel än pregabalins biotillgänglighet. Variabiliteten bland patienterna tros vara 10% till 15% med pregabalin och 20% till 30% med gabapentin.3
slutligen ökar födoämnet AUC för gabapentin med ca 10%, utan tidsförändring till maximal koncentration (tmax). Däremot påverkas AUC för pregabalin inte av föda, även om absorptionen är långsammare.Distributionen av gabapentin och pregabalin är mycket likartad., Inget av dessa medel binds i stor utsträckning till plasmaproteiner, vilket minskar sannolikheten för läkemedelsinteraktioner på grund av proteinbindning. Båda har hög vattenlöslighet och distributionsvolymen för var och en är likartad (0, 8 l/kg och 0, 5 l/kg för gabapentin respektive pregabalin).3
läkemedelsinteraktioner är osannolika för både pregabalin och gabapentin. Varken pregabalin eller gabapentin påverkas av cytokrom (CYP) läkemedelsinteraktioner, eftersom inget läkemedel metaboliseras av CYP-enzymer. Båda genomgår metabolism i försumbar utsträckning (<1%).,
renal utsöndring är den huvudsakliga metoden för båda läkemedlens eliminering från kroppen. Medel som minskar tarmmotiliteten kan teoretiskt orsaka en ökning av absorptionen av gabapentin, eftersom den inte absorberas fullständigt. Eftersom pregabalin absorberas mer än 90% påverkas emellertid inte absorptionen av förändringar i tarmmotiliteten.3
gabapentinformuleringar
Gabapentin finns också i 2 depotformuleringar: en tablett (Gralise) och en gastro-retentive prodrug, gabapentin enacarbil (Horizant).,
båda har olika farmakokinetik och är inte utbytbara med standardformuleringar, vars original är Neurontin. Biverkningar av dessa nyare formuleringar liknar standardformuleringar.6, 7
Gralise är indicerat för postherpetisk neuralgi och tas som en underhållsdos på 1800 mg en gång dagligen. AUC för 1800 mg Gralise är något mindre än 1800 mg av standardformuleringen. Dessutom är den genomsnittliga maximala koncentrationen (Cmax) av Gralise något högre än 1800 mg av standardformen, och den minsta koncentrationen (Cmin) är något lägre., Slutligen ökar Tmax i form av förlängd frisättning.
även om mat inte påtagligt påverkar AUC för standardformer av gabapentin, bör Gralise tas tillsammans med mat eftersom biotillgängligheten ökar kraftigt (33% till 118%, beroende på måltidens fettinnehåll).6
Horizant är en prodrug av gabapentin anges för postherpetisk neuralgi och restless leg syndrome. Den rekommenderade underhållsdosen är 600 mg två gånger dagligen. Doser större än 1200 mg dagligen rekommenderas inte, eftersom biverkningar ökar utan motsvarande ökning av effekten.,Biotillgängligheten för gabapentin enacarbil är cirka 75%, vilket förbättras något jämfört med standardformuleringen. Det absorberas genom tunntarmen genom en protonbunden monokarboxylat-transportör (MCT-1).
till skillnad från den ursprungliga formuleringen är absorptionen av gabapentin enacarbil inte mättad vid höga doser, eftersom MCT-1 uttrycks i höga nivåer i tarmkanalen. Läkemedlet genomgår nästan fullständig första passage hydrolys till gabapentin genom icke-specifika karboxylesteraser huvudsakligen i enterocyter, såväl som i levern till en mindre grad.,
alkoholkonsumtion ökar frisättningen av gabapentin enacarbil från tabletten med förlängd frisättning. Därför bör alkohol undvikas när man tar Horizant på grund av ökad risk för biverkningar.7
liksom standardformuleringar av gabapentin metaboliseras Gralise och Horizant inte i märkbar utsträckning genom fas i-metabolism, och de är varken ett substrat eller en hämmare av p-glykoprotein. Alla former av gabapentin måste justeras vid nedsatt njurfunktion, liknande standardformuleringar.,6,7
En översyn fann att dessa depotberedningar har liknande effekt som standard, och de kan också ha färre biverkningar.8
både pregabalin och gabapentin tolereras väl. Yrsel och somnolens är de vanligaste biverkningarna i båda läkemedlen (>20% sett i gabapentin).3-5 förvirring och perifert ödem har också rapporterats med gabapentin.4
med båda läkemedlen är biverkningar dosberoende och reversibla om läkemedlet avbryts.,3 abrupt avbrytande av någon form av gabapentin rekommenderas inte eftersom abstinenssymtom som ångest, sömnlöshet, illamående, smärta och svettning kan förekomma. Vid avbrytande av gabapentin rekommenderas att minska dosen under minst en vecka.
som med alla antiepileptiska läkemedel är ökad risk för självmordstankar möjlig.4,5
farmakodynamiken för pregabalin och gabapentin
Gabapentin och pregabalin varierar när det gäller bindningsaffinitet och potens., Pregabalin har en ökad bindningsaffinitet för alfa-2-deltaproteinet och är ett mer potent analgetikum vid neuropatisk smärta jämfört med gabapentin.3
en studie utvecklade en populationsfarmakokinetisk modell som jämförde pregabalin med gabapentin.9 författarna beräknade värden för koncentrationen av läkemedlet som kommer att ge hälften av det maximala farmakologiska svaret (EC50) och använde dessa värden för att bedöma styrkan hos de 2 medicinerna.
baserat på studier av gabapentin och pregabalin vid epilepsi uppskattades EC50-värdena för pregabalin och gabapentin vara cirka 9, 77 mg/mL och 23.,9 mg / mL.Från dessa data uppskattades pregabalin vara cirka 2, 4 gånger mer potent. För neuropatisk smärta kan pregabalins effektförhållande vara ännu större.
vid användning av studier på postherpetisk neuralgi uppskattades EC50-värdena för pregabalin och gabapentin vara ca 4, 21 mg/mL respektive 11, 7 mg/mL. Baserat på dessa värden uppskattades pregabalin vara cirka 2, 8 gånger mer potent än gabapentin.9
Pregabalin och gabapentin skiljer sig något när det gäller deras dos-responskurvor.,
En studie analyserade data från fas 2 studier av gabapentin och pregabalin och skapade en farmakodynamisk modell.3 författarna fann att hos patienter med postherpetisk neuralgi minskade medelvärdena för smärta när dosen av både gabapentin och pregabalin ökade.
studien avslöjade emellertid också en platå av gabapentins effekt på att minska smärta vid omkring 3600 mg/dag. Däremot fortsatte den smärtstillande effekten av pregabalin att öka upp till den maximala dosen 450 mg/dag.3
Pregabalin uppvisade också en brantare dos-responskurva än gabapentin., Baserat på de dosresponskurvor som förutses i denna modell motsvarar en dos på 450 mg/dag av pregabalin cirka 3600 mg/dag av gabapentin.3
konvertera från gabapentin till pregabalin
för kliniker som vill konvertera patienter från gabapentin till pregabalin finns det några studier som granskade en sådan omvandling.
en kohortstudie granskade nyttan av att byta patienter med neuropatisk smärta på grund av perifer neuropati från gabapentin till pregabalin.Studien följde patienter som bytte från gabapentin till pregabalin och jämförde dem sedan med dem som stannade på gabapentin., Författarna stratifierade också pregabalin-gruppen vidare till dem som svarade bra eller dåligt på gabapentin, med gabapentin stoppad efter nattdosen och pregabalin började följande morgon.,
doser byttes med följande algoritm:
- Gabapentin ≤900 mg/dag → pregabalin 150mg/dag
- Gabapentin 901 mg/dag till 1500 mg/dag → pregabalin 225 mg/dag
- Gabapentin 1501 mg/dag 2100 mg/dag → pregabalin 300 mg/dag
- Gabapentin 2101 mg/dag 2700 mg/dag → pregabalin 450 mg/dag
- gabapentin >2700 mg/dag → pregabalin 600 mg/dag
denna snabba förändring tolererades i allmänhet väl av patienterna.,
författarna fann att de som svarade bra på gabapentin och de som inte visade ytterligare fördelar med minskad smärta när de bytte till pregabalin. Patienter som tog pregabalin hade också förbättrad smärtkontroll jämfört med dem som kvarstod på gabapentin.
byte till pregabalin resulterade i förbättrad smärtlindring och även färre biverkningar. Detta var särskilt sant för patienter som tidigare svarade på gabapentin.
patienter som upplevde biverkningar med gabapentin var mer benägna att också uppleva biverkningar med pregabalin., Dessa patienter var också mer benägna att avbryta användningen av pregabalin än de som svarade bra på både gabapentin och pregabalin.10
En annan liten studie jämförde graden av smärtlindring med gabapentin med pregabalin hos patienter med postherpetisk neuralgi för att närmare bestämma ekvivalent dosering mellan de 2 medicinerna.Patienter med
byttes från gabapentin till pregabalin med en sjättedel av dosen av gabapentin med oförändrad doseringsfrekvens., Efter byte av läkemedel rapporterade patienter liknande smärtlindring och biverkningar, med undantag för en ökad förekomst av perifert ödem i pregabalin-gruppen.
författarna drog slutsatsen att den analgetiska effekten av pregabalin var ungefär 6 gånger den för gabapentin.Andra studier har tittat på metoder för att omvandla gabapentin till pregabalin. En sådan studie använde populationsfarmakokinetiska modeller för att undersöka 2 möjliga scenarier för att omvandla gabapentin till pregabalin, med ett förhållande av 6:1 gabapentin till pregabalin.,9
det första scenariot var att avbryta gabapentin och omedelbart starta pregabalin vid nästa schemalagda doseringsperiod. Det andra alternativet inkluderade en gradvis övergång från gabapentin till pregabalin.
i detta andra scenario minskade gabapentindosen med 50% och 50% av den önskade pregabalindosen gavs samtidigt i 4 dagar. Efter denna tid avbröts gabapentin och pregabalin ökades till full önskad dos.,
modellen tittade på övergångspatienter från gabapentin till pregabalin vid olika doser, inklusive:
- Gabapentin 900 mg / dag → pregabalin 150 mg / dag
- Gabapentin 1800 mg/dag → pregabalin 300 mg/dag
- Gabapentin 3600 mg/dag → pregabalin 600 mg/dag
båda scenarierna var snabba och sömlösa, så författarna drog slutsatsen att antingen teknik kan vara en effektiv metod för att byta patienter mellan medicinerna.,
slutliga tankar
även om pregabalin och gabapentin har något liknande farmakokinetiska och farmakodynamiska profiler, finns det tydligt signifikanta skillnader. Sammantaget har pregabalin mer förutsägbar farmakokinetik, och det visar också en starkare bindningsaffinitet till målreceptorn, ökad potens och en brantare dosresponskurva vid neuropatisk smärta som inte plattar över Rekommenderade dosnivåer.
några studier har visat att pregabalin har färre biverkningar och kan vara mer effektiva för neuropatisk smärta än gabapentin., Flera studier som granskar omvandlingen av gabapentin till pregabalin förutspår att ett grovt förhållande för omvandling är ca 6: 1 gabapentin till pregabalin. Dessutom verkar en direkt omkopplare från gabapentin till pregabalin tolereras väl, vilket gör omvandlingen enkel.
kliniker bör notera att pregabalin har olika farmakokinetiska och farmakodynamiska fördelar jämfört med gabapentin, och en omvandling mellan de 2 medicinerna tolereras ofta väl.
Denna artikel skrevs i samarbete med Daralyn En Morgenson BS, PharmD. Dr., Morgenson fick sin B i psykologi från University of Nebraska-Lincoln och hennes PharmD från University of Nebraska Medical Center College of Pharmacy. Hon håller för närvarande på att slutföra en pgy1 apotek residency på Stratton VA Medical Center, med fokus på ambulatorisk vård.
denna artikel är författarnas enda arbete och uttalade åsikter/påståenden återspeglar inte arbetsgivarnas, arbetstagarnas affiliates och/eller läkemedelsföretag som listas.
- Toth C. Substitution av gabapentinbehandling med pregabalinbehandling vid neuropatisk smärta på grund av perifer neuropati., Smärtstillande. 2010;11(3):456-65.
- Blommel ML, Blommel AL. Pregabalin: ett antiepileptiskt medel som är användbart för neuropatisk smärta. Am J Hälsa Syst Pharm. 2007;64(14):1475-82.
- Bockbrader HN, Wesche D, Miller R, S Chapel, Janiczek N, Burger S. En jämförelse mellan farmakokinetik och farmakodynamik av pregabalin och gabapentin. Clin Farmakokinetik. 2010;49(10):661-9.
- Neurontin . New York, ny: Park-Davis, Avdelningen för Pfizer, December 2013.
- Lyrica . New York, ny: Park-Davis, Avdelningen för Pfizer, December 2013.
- Horizant . Santa Clara, CA: Xenoport Inc. juli 2015.,
- Gralise . Newark, KALIFORNIEN, Maj 2014.
- Moore RA, Wiffen PJ, Derry S, Toelle T, Ris. Gabapentin för kronisk neuropatisk smärta och fibromyalgi hos vuxna. Cochrane Database Syst Rev. 2014;4:CD007938.
- Bockbrader HN, Wesche D, Miller R, S Chapel, Janiczek N, Burger S. En jämförelse mellan farmakokinetik och farmakodynamik av pregabalin och gabapentin. Clin Farmakokinetik. 2010;49(10):661-9.
- Toth C. Substitution av gabapentinbehandling med pregabalinbehandling vid neuropatisk smärta på grund av perifer neuropati. Smärtstillande. 2010;11(3):456-65.,
- ifuku m, Iseki m, Hidaka I, Morita Y, Komatus s, Inada E. ersättning av gabapentin med pregabalin vid postherpetisk neuralgibehandling. Smärtstillande. 2011;12(7):1112-6.