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Neuropathische Schmerzen verursachen erhebliche Morbidität in den Vereinigten Staaten.
Die Inzidenz der peripheren Neuropathie wird auf etwa 2,4% der Bevölkerung geschätzt.Von den 14 Millionen US-amerikanischen Diabetikern leiden etwa 25% an einer schmerzhaften diabetischen Neuropathie.
Trotz Fortschritten bei der Impfung gegen das Varicella-Zoster-Virus entwickeln etwa 25% der Patienten mit einer Herpes-Zoster-Infektion anhaltende neuropathische Schmerzen.,2 Mehr als 85% der Patienten mit neuropathischen Schmerzen, die durch periphere Neuropathie verursacht werden, benötigen eine Pharmakotherapie.
Leider gibt es nur wenige Kopf-an-Kopf-Studien, in denen Mittel gegen neuropathische Schmerzen verglichen werden, so dass die Auswahl der besten Option schwierig sein kann.
Pregabalin und Gabapentin gelten oft als First-Line-Behandlungen für verschiedene neuropathische Schmerzsyndrome, in der Regel unabhängig von der Ursache.1 Da die Produkte so variabel sind, vergleicht dieser Artikel die Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) von Pregabalin mit verschiedenen Gabapentinformulierungen und deckt auch Konversionsschemata ab.,
Pharmakokinetik von Pregabalin und Gabapentin
Sowohl Pregabalin als auch Gabapentin sind Antiepileptika, die strukturelle Ähnlichkeit mit Gamma-Aminobuttersäure (GABA) aufweisen, obwohl keines der beiden Mittel Aktivität in Gabas neuronalen Systemen hat.
Obwohl der genaue Wirkungsmechanismus etwas unklar ist, hängt die Wirksamkeit der Medikamente bei neuropathischen Schmerzen mit ihrer Fähigkeit zusammen, an spannungsgesteuerte Calciumkanäle im Zentralnervensystem (ZNS), insbesondere an das Alpha-2-Delta-Protein, zu binden., Diese Bindung verringert die Freisetzung von Neurotransmittern im ZNS als Folge eines reduzierten Kalziumeinflusses durch die Gated Channels.3
Gabapentin ist als Zusatztherapie bei partiellen Anfällen und postherpetischer Neuralgie indiziert.4 Pregabalin ist für die gleiche Anwendung wie Gabapentin sowie für die Behandlung von Fibromyalgie und neuropathischen Schmerzen im Zusammenhang mit Diabetes, insbesondere diabetischer Neuropathie, indiziert.5
Insgesamt sind die pharmakokinetischen Profile dieser 2 Medikamente etwas ähnlich, aber sie haben auch einige signifikante Unterschiede.,
Zum Beispiel sind beide Medikamente strukturell ähnlich der Aminosäure Leucin. Aus diesem Grund können beide durch System-L-Aminosäuretransporter einen erleichterten Transport über Zellmembranen erfahren.3 Dies ist die Hauptabsorptionsform für Gabapentin und Pregabalin, mit Ausnahme eines Gabapentin-Prodrugs mit verlängerter Freisetzung, das später besprochen wird.
Jedoch kann Pregabalin entweder ein zusätzliches System der Absorption haben oder besser transportiert werden als Gabapentin, da es fast vollständig absorbiert wird, während Gabapentin nicht ist., Darüber hinaus ist die Absorption von Gabapentin auf den Dünndarm beschränkt, während Pregabalin im gesamten Dünndarm absorbiert wird und sich bis zum aufsteigenden Dickdarm erstreckt.
Gabapentin wird langsamer und variabler resorbiert, mit Spitzen Plasmakonzentrationen um 3 Stunden nach der Dosis. Pregabalin wird schnell absorbiert, wobei die maximale Absorptionsrate dreimal so hoch ist wie die von Gabapentin. Es erreicht innerhalb einer Stunde nach der Einnahme die höchsten Blutkonzentrationen.
Absorption von Gabapentin ist sättigend, was zu einem nichtlinearen pharmakokinetischen Profil., Wenn die Gabapentin-Dosen zunehmen, folgt die Fläche unter der Kurve (AUC) nicht proportional. Im Gegensatz zu Gabapentin ist die Resorption von Pregabalin nicht sättigend und das Medikament hat ein lineares pharmakokinetisches Profil.
Die Bioverfügbarkeit von generischem Gabapentin in Tabletten-und Kapselformulierungen, die dem Markenneurontin entsprechen, beträgt etwa 80% bei niedrigeren Dosen wie 100 mg alle 8 Stunden, aber nur 27% bioverfügbar bei Dosen von 1600 mg alle 8 Stunden.all dies unterscheidet sich stark von Pregabalin, das über einen Dosierungsbereich von 75 mg bis 900 mg täglich in geteilten Dosen eine Bioverfügbarkeit von mehr als 90% aufweist.,3
Die Bioverfügbarkeit von Gabapentin für die beabsichtigte Patientenpopulation ist ebenfalls variabler als die Bioverfügbarkeit von Pregabalin. Es wird angenommen, dass die Variabilität bei Patienten 10% bis 15% bei Pregabalin und 20% bis 30% bei Gabapentin beträgt.3
Schließlich erhöht Nahrung die AUC von Gabapentin um etwa 10%, ohne Änderung der Zeit auf maximale Konzentration (tmax). Im Gegensatz dazu wird die AUC von Pregabalin durch Nahrung nicht beeinflusst, obwohl die Absorption langsamer ist.3
Verteilung von Gabapentin und Pregabalin ist sehr ähnlich., Keines der beiden Mittel ist in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden, wodurch die Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund der Proteinbindung verringert wird. Beide haben eine hohe wässrige Löslichkeit und das Verteilungsvolumen ist ähnlich (0,8 l/kg bzw. 0,5 l/kg für Gabapentin bzw.3
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Medikamenten sind sowohl für Pregabalin als auch für Gabapentin unwahrscheinlich. Weder Pregabalin noch Gabapentin sind von Cytochrom-Wechselwirkungen (CYP) betroffen, da keines der Arzneimittel durch CYP-Enzyme metabolisiert wird. Beide unterliegen einem vernachlässigbaren Stoffwechsel (<1%).,
Renale Ausscheidung ist die wichtigste Methode der beiden Medikamente Ausscheidung aus dem Körper. Mittel, die die Beweglichkeit des Dünndarms verringern, können theoretisch eine Erhöhung der Absorption von Gabapentin verursachen, da es nicht vollständig absorbiert wird. Da Pregabalin jedoch zu mehr als 90% resorbiert wird, wird seine Absorption nicht durch Veränderungen der Dünndarmmotilität beeinflusst.3
Gabapentin-Formulierungen
Gabapentin ist auch in 2 Extended-Release-Formulierungen erhältlich: einer Tablette (Gralise) und einem gastro-retentiven Prodrug, Gabapentin Enacarbil (Horizant).,
Beide haben unterschiedliche Pharmakokinetik und sind nicht austauschbar mit Standardformulierungen, deren Original Neurontin ist. Nebenwirkungen dieser neueren Formulierungen sind ähnlich wie Standardformulierungen.6,7
Gralise ist indiziert bei postherpetischer Neuralgie und wird einmal täglich als 1800 mg Erhaltungsdosis eingenommen. Die AUC von 1800 mg Gralise ist etwas weniger als 1800 mg der Standardformulierung. Darüber hinaus ist die durchschnittliche maximale Konzentration (Cmax) von Gralise etwas höher als 1800 mg der Standardform und die minimale Konzentration (Cmin) ist etwas niedriger., Schließlich wird Tmax in der Extended-Release-Form erhöht.
Obwohl die Nahrung die AUC der Standardformen von Gabapentin nicht spürbar beeinflusst, sollte Gralise zusammen mit der Nahrung eingenommen werden, da die Bioverfügbarkeit stark erhöht ist (33% bis 118%, abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit).6
Horizant ist ein Prodrug von Gabapentin, das für postherpetische Neuralgie und Restless-Leg-Syndrom angezeigt ist. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 600 mg zweimal täglich. Dosen von mehr als 1200 mg täglich werden nicht empfohlen, da Nebenwirkungen ohne entsprechende Wirksamkeitssteigerung zunehmen.,7
Die Bioverfügbarkeit von Gabapentin Enacarbil beträgt etwa 75%, was gegenüber der Standardformulierung etwas verbessert ist. Es wird durch den Dünndarm durch einen protonengebundenen Monocarboxylattransporter (MCT-1) absorbiert.
Im Gegensatz zur ursprünglichen Formulierung ist die Resorption von Gabapentin Enacarbil in hohen Dosen nicht gesättigt, da MCT-1 in hohen Konzentrationen im Darmtrakt exprimiert wird. Das Medikament wird einer nahezu vollständigen Hydrolyse des ersten Durchgangs zu Gabapentin durch unspezifische Carboxylesterasen hauptsächlich in Enterozyten sowie in der Leber in hohem Maße unterzogen.,
Alkoholkonsum erhöht die Freisetzung von Gabapentin Enacarbil aus der Extended-Release-Tablette. Daher sollte Alkohol bei der Einnahme von Horizant aufgrund eines erhöhten Risikos von Nebenwirkungen vermieden werden.7
Wie Standardformulierungen von Gabapentin werden Gralise und Horizant durch den Metabolismus der Phase I nicht nennenswert metabolisiert und sind weder ein Substrat noch ein Inhibitor von p-Glykoprotein. Alle Formen von Gabapentin müssen bei Nierenfunktionsstörungen ähnlich wie bei Standardformulierungen angepasst werden.,6,7
Eine Überprüfung ergab, dass diese Formulierungen mit erweiterter Freisetzung eine ähnliche Wirksamkeit wie Standardformulierungen aufweisen und möglicherweise auch weniger unerwünschte Ereignisse aufweisen.8
Sowohl Pregabalin als auch Gabapentin sind gut verträglich. Schwindel und Schläfrigkeit sind die häufigsten Nebenwirkungen bei beiden Medikamenten (>20% in Gabapentin).Bei Gabapentin wurde ebenfalls über leichte Verwirrung und periphere Ödeme berichtet.4
Bei beiden Medikamenten sind Nebenwirkungen dosisabhängig und reversibel, wenn das Medikament abgesetzt wird.,3 Das abrupte Absetzen jeglicher Form von Gabapentin wird nicht empfohlen, da Entzugserscheinungen wie Angstzustände, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Schmerzen und Schwitzen auftreten können. Beim Absetzen von Gabapentin wird empfohlen, die Dosis mindestens über eine Woche zu reduzieren.
Wie bei allen Antiepileptika ist ein erhöhtes Suizidrisiko möglich.4,5
Pharmakodynamik von Pregabalin und Gabapentin
Gabapentin und Pregabalin variieren in Bezug auf Bindungsaffinität und Potenz., Pregabalin hat eine erhöhte Bindungsaffinität für das Alpha-2-Delta-Protein und ist ein stärkeres Analgetikum bei neuropathischen Schmerzen im Vergleich zu Gabapentin.3
Eine Studie entwickelte ein populationspharmakokinetisches Modell, das Pregabalin mit Gabapentin vergleicht.9 Die Autoren berechneten Werte für die Konzentration des Arzneimittels, die die Hälfte der maximalen pharmakologischen Reaktion (EC50) ergeben, und verwendeten diese Werte, um die Wirksamkeit der beiden Medikamente zu beurteilen.
Basierend auf Studien von Gabapentin und Pregabalin bei Epilepsie wurden die EC50-Werte von Pregabalin und Gabapentin auf etwa 9,77 mg/ml und 23 geschätzt.,9 mg/mL, respectively.9 Aus diesen Daten wurde geschätzt, dass Pregabalin etwa 2,4-mal stärker ist. Bei neuropathischen Schmerzen kann das Potenzverhältnis von Pregabalin noch größer sein.
In Studien zur postherpetischen Neuralgie wurden die EC50-Werte von Pregabalin und Gabapentin auf etwa 4,21 mg/ml bzw. Basierend auf diesen Werten wurde geschätzt, dass Pregabalin etwa 2,8-mal stärker ist als Gabapentin.9
Pregabalin und gabapentin unterscheiden sich etwas in Bezug auf Ihre Dosis-Wirkungs-Kurven.,
Eine Studie analysierte Daten aus Phase-2-Studien mit Gabapentin und Pregabalin und erstellte ein pharmakodynamisches Modell.3 Die Autoren fanden heraus, dass bei Patienten mit postherpetischer Neuralgie die mittleren Schmerzwerte mit zunehmender Dosis von Gabapentin und Pregabalin abnahmen.
Die Studie deckte jedoch auch ein Plateau der Wirkung von Gabapentin auf die Schmerzlinderung bei etwa 3600 mg/Tag auf. Im Gegensatz dazu nahm die schmerzlindernde Wirkung von Pregabalin bis zur maximalen Dosis von 450 mg/Tag weiter zu.3
Pregabalin zeigte auch eine steilere Dosis-Wirkungs-Kurve als Gabapentin., Basierend auf den in diesem Modell vorhergesagten Dosis-Wirkungs-Kurven entspricht eine Dosis von 450 mg/Tag Pregabalin etwa 3600 mg/Tag Gabapentin.3
Umwandlung von Gabapentin in Pregabalin
Für Kliniker, die Patienten von Gabapentin in Pregabalin umwandeln möchten, gibt es einige Studien, die eine solche Umwandlung überprüft haben.
Eine Kohortenstudie untersuchte den Nutzen des Wechsels von Patienten mit neuropathischen Schmerzen aufgrund peripherer Neuropathie von Gabapentin zu Pregabalin.10 Die Studie verfolgte Patienten, die von Gabapentin auf Pregabalin umgestellt wurden, und verglich sie dann mit denen, die auf Gabapentin blieben., Die Autoren schichteten auch die Pregabalin-Gruppe weiter in diejenigen, die gut oder schlecht auf Gabapentin ansprachen, wobei Gabapentin nach der nächtlichen Dosis abbrach und Pregabalin am folgenden Morgen begann.,
Dosierungen wurden unter Verwendung des folgenden Algorithmus umgeschaltet:
- Gabapentin ≤900 mg/Tag → Pregabalin 150 mg/Tag
- Gabapentin 901 mg/Tag bis 1500 mg/Tag → pregabalin 225 mg/Tag
- Gabapentin 1501 mg/Tag 2100 mg/Tag → Pregabalin 300 mg/Tag
- Gabapentin 2101 mg/Tag 2700 mg/Tag → Pregabalin 450 mg/Tag
- Gabapentin>2700 mg/Tag → Pregabalin 600 mg/Tag
Diese schnelle Veränderung wurde im Allgemeinen von Patienten gut vertragen.,
Die Autoren fanden heraus, dass diejenigen, die gut auf Gabapentin reagierten, und diejenigen, die keinen zusätzlichen Nutzen mit verminderten Schmerzen zeigten, als sie auf Pregabalin umgestellt wurden. Patienten, die Pregabalin einnahmen, hatten auch eine verbesserte Schmerzkontrolle im Vergleich zu denen, die auf Gabapentin blieben.
Umstellung auf Pregabalin führte zu einer verbesserten Schmerzlinderung und auch weniger Nebenwirkungen. Dies galt insbesondere für Patienten, die zuvor auf Gabapentin ansprachen.
Patienten, bei denen Nebenwirkungen mit Gabapentin auftraten, hatten mit größerer Wahrscheinlichkeit auch Nebenwirkungen mit Pregabalin., Diese Patienten stellten auch häufiger die Anwendung von Pregabalin ein als diejenigen, die sowohl auf Gabapentin als auch auf Pregabalin gut ansprachen.10
Eine weitere kleine Studie verglich den Grad der Schmerzlinderung mit Gabapentin mit Pregabalin bei Patienten mit postherpetischer Neuralgie, um die äquivalente Dosierung zwischen den beiden Medikamenten genauer zu bestimmen.11
Patienten wurden von Gabapentin zu pregabalin mit einem Sechstel der Dosis von Gabapentin mit unveränderter Dosisfrequenz umgestellt., Nach dem Wechsel der Medikamente berichteten die Patienten über eine ähnliche Schmerzlinderung und Nebenwirkungen, mit Ausnahme einer erhöhten Inzidenz von peripheren Ödemen in der Pregabalin-Gruppe.
Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die analgetische Wirkung von Pregabalin etwa 6-mal so hoch war wie die von Gabapentin.11
Andere Studien haben Methoden zur Umwandlung von Gabapentin in Pregabalin untersucht. Eine solche Studie verwendete populationspharmakokinetische Modelle, um 2 mögliche Szenarien für die Umwandlung von Gabapentin in Pregabalin unter Verwendung eines Verhältnisses von 6:1 Gabapentin zu Pregabalin zu untersuchen.,9
Das erste Szenario beinhaltete das Absetzen von Gabapentin und das sofortige Starten von Pregabalin in der nächsten geplanten Dosierungszeit. Die andere Option beinhaltete einen allmählichen Übergang von Gabapentin zu Pregabalin.
In diesem zweiten Szenario wurde die Gabapentin-Dosis um 50% verringert, und 50% der gewünschten Pregabalin-Dosis wurde gleichzeitig für 4 Tage verabreicht. Nach dieser Zeit wurde Gabapentin abgesetzt und Pregabalin auf die gewünschte Dosis erhöht.,
Das Modell untersuchte den Übergang von Patienten von Gabapentin zu Pregabalin in verschiedenen Dosen, einschließlich:
- Gabapentin 900 mg/Tag → Pregabalin 150 mg/Tag
- Gabapentin 1800 mg/Tag → Pregabalin 300 mg/Tag
- Gabapentin 3600 mg/Tag → Pregabalin 600 mg/Tag
Beide Szenarien waren schnell und nahtlos, so dass die Autoren zu dem Schluss kamen, dass jede Technik eine wirksame Methode sein könnte, um Patienten zwischen die Medikamente.,9
Letzte Gedanken
Obwohl Pregabalin und Gabapentin ähnliche pharmakokinetische und pharmakodynamische Profile aufweisen, gibt es eindeutig signifikante Unterschiede. Insgesamt weist Pregabalin eine vorhersehbarere Pharmakokinetik auf und zeigt auch eine stärkere Bindungsaffinität zu seinem Zielrezeptor, eine erhöhte Potenz und eine steilere Dosis-Wirkungs-Kurve bei neuropathischen Schmerzen, die die empfohlenen Dosierungen nicht überschreiten.
Einige Studien haben gezeigt, dass Pregabalin weniger Nebenwirkungen hat und bei neuropathischen Schmerzen wirksamer sein kann als Gabapentin., Mehrere Studien, die die Umwandlung von Gabapentin zu Pregabalin überprüfen, sagen voraus, dass ein grobes Verhältnis für die Umwandlung ungefähr 6:1 Gabapentin zu Pregabalin ist. Darüber hinaus scheint ein direkter Wechsel von Gabapentin zu Pregabalin gut verträglich zu sein, was die Konvertierung vereinfacht.
Kliniker sollten beachten, dass Pregabalin verschiedene pharmakokinetische und pharmakodynamische Vorteile gegenüber Gabapentin hat und eine Umwandlung zwischen den beiden Medikamenten oft gut vertragen wird.
Dieser Artikel wurde in Zusammenarbeit mit Daralyn A Morgenson BS, PharmD geschrieben. Dr., Morgenson erhielt Ihren BS in Psychologie von der Universität von Nebraska-Lincoln und Ihre PharmD an der University of Nebraska Medical Center College of Pharmacy. Derzeit absolviert sie eine PGY1 Pharmacy Residency im Stratton VA Medical Center mit Schwerpunkt ambulante Versorgung.
Dieser Artikel ist die alleinige Arbeit der Autoren und erklärte Meinungen / Behauptungen spiegeln nicht die Meinung der Arbeitgeber, Mitarbeiter verbundenen Unternehmen und / oder Pharmaunternehmen aufgeführt.
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