åndedrætsproblemer har været kendt i det meste af registrerede medicinske historie, og i dag dødelighed og sygelighed i forbindelse med luftvejssygdomme udgør en væsentlig global sundheds-byrde., Statistikker viser, over hundrede millioner mennesker lever med kroniske luftvejssygdomme over hele verden , mens akutte luftvejsinfektioner er blandt de mest almindelige årsager til læge kontor besøg .patologisk hypersekretion af slim er et almindeligt træk ved mange akutte og kroniske åndedrætsbetingelser. E .pectorants bruges empirisk til at behandle hoste med en underliggende årsag til patologisk slim ved at målrette mod forskellige mekanismer, der fremmer øget slimhydrering og clearance fra luftvejene., Guaifenesin, eller glyceryl guaiacolat ether (GGE), er en oral slimløsende og en fælles ingrediens i receptpligtig og over-the-counter (OTC) medicin for respiratoriske tilstande. På trods af den brede anvendelse til symptomatisk behandling af brystbelastning og hoste forbundet med akutte øvre luftvejsinfektioner (URTIs), såsom forkølelse, er guaifenesins præcise virkningsmekanisme ikke blevet fuldt belyst.brugen af guaifenesin som et naturligt middel går tilbage til 1500-tallet, da guaiac-træekstrakter blev brugt af indianere til behandling af forskellige sygdomme (tabel 1)., Lægemidlet blev først accepteret i 1952 af US Food and Drug Administration (FDA); i 1989 blev det inkluderet i den endelige monografi for ‘kold, hoste, allergi, Bronchodilator og anti-astmatiske lægemiddelprodukter til over-the-Counter Human brug’, 21 CFR 341. Optagelse i monografien etableret guaifenesin som en sikker og effektiv slimløsende til symptomatisk behandling af akut URTIs og også tilladt brug af lægemidlet i stabil kronisk bronkitis. I dag er guaifenesin stadig den eneste OTC-ekspektorant, der lovligt markedsføres i USA.,
formålet med denne artikel er at gennemgå de videnskabelige beviser for brug af guaifenesin i forskellige luftvejssygdomme og for at opsummere de vigtigste kliniske studier. Som et enkeltingrediensprodukt har guaifenesin en acceptabel sikkerhedsprofil hos både voksne og pædiatriske populationer., Vi beskriver de seneste fremskridt i forståelsen af guaifenesins virkningsmekanisme og diskuterer kort begrundelsen for dets anvendelse i forbindelse med dets farmakologi, farmakodymanik og klinisk effektivitetsprofil.
slim i luftvejsfunktion og sygdom
luftvejene er dækket af et lag slim, der opretholder luftvejsfugtning og fungerer som en beskyttende barriere for inhalerede partikler og mikroorganismer., Slim indfanger inhalerede partikler og transporteres derefter ud af lungerne ved de fejende bevægelser af epithelial cilia—en proces kaldet mucociliær clearance (MCC) —inden de sluges eller ekspektoreres. En dynamisk balance mellem produktion, sekretion og clearance af slim er nødvendig for at opretholde luftvejsfunktion og sundhed.respiratoriske tilstande kan dramatisk ændre luftvejs slim sammensætning og egenskaber. Mucopolysaccharider med høj molekylvægt, der er kritiske komponenter i slim, øger slimviskositeten; dette kan forværre overbelastning ., Patologisk overproduktion og hypersekretion af slim er fremtrædende ved kroniske åndedrætsbetingelser såsom kronisk bronkitis, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) og astma . Faktisk er slimhypersekretion blevet beskrevet som et kendetegn ved den kroniske bronkitis “fænotype” . Da overdreven respiratorisk slim dramatisk forhindrer MCC og tjener som udløser for hoste , er normalisering af patologisk slim et centralt mål for mange terapeutiske indgreb i respiratorisk sygdom.,
Guaifenesin: flere effekter på patologisk slim
Behandling med mucoactive lægemidler er en vigtig faktor i behandlingen af luftvejssygdomme, som slim potentiel er fremherskende. Et stort antal lægemidler, der virker direkte eller indirekte på slim, er blevet undersøgt og gennemgået .
Der er fire hovedklasser af mucoaktive lægemidler med forskellige virkningsmekanismer (tabel 2). Ud af disse virker kun mucolytiske og ekspektorative lægemidler direkte på slimegenskaber eller dets sekretion., Tidligere undersøgelser viste, at guaifenesin har flere virkninger på slim, såsom at øge mængden af bronchiale sekretioner og faldende slimviskositet. Denne modulering af luftvejssekretioner forbedrer deres clearance ved at fremme mere effektiv ekspektorering. Guaifenesin kan også have direkte virkninger på luftvejsepitelceller, herunder undertrykt mucinproduktion, reduceret slimviskoelasticitet og forbedret MCC . En undersøgelse viste, at guaifenesin ikke virker direkte på slimviskositet . Virkningen af guaifenesin er ikke begrænset til at påvirke slimkonsistens (f. eks., eller ændring af viskoelasticitet); det ser ud til, at lægemidlet direkte eller indirekte er rettet mod flere processer, herunder hæmning af hostrefleksfølsomhed .
Farmakologi
Farmakokinetik
Guaifenesin er blevet godt præget kemisk . Dyreforsøg viste, at guaifenesin generelt absorberes godt og har en etableret farmakokinetisk profil., I rotter, når det administreres af forskellige ruter, herunder intravenøs (IV) bolus, oral tvangsfodring (50 mg/kg 25 mg/mL), og gastriske, jejunal eller cecal infusioner (50 mg/kg 50 mg/mL), guaifenesin opnået en maksimal plasmakoncentration (Cmax) af 15-33 µg/mL . Tiden til at nå CMA. (TMA.) hos rotter var hurtigere, når de blev givet som en oral bolus (27 min) end ved gastriske, jejunale eller cecale infusioner (120 min)., I rotter, biotilgængeligheden af guaifenesin for alle gastrointestinale (GI) ruter var ~70%, og den terminale halveringstid af IV-administration (~45 min) var identisk med den, der er forbundet med forskellige GI administrationsveje (45-54 min.).guaifenesin absorberes godt fra det humane GI-område. Efter en enkelt oral dosis guaifenesin hos pædiatriske patienter blev CMA .nået på cirka 0, 5 timer, og plasma-eliminationshalveringstiden var cirka 1 time. Hos voksne forsøgspersoner blev CMA.opnået hos 1.,69 timer efter en enkelt oral dosis IR guaifenesin; den terminale eksponentielle halveringstid er cirka 0, 86 timer, og forbindelsen kan ikke længere påvises i blodet ved 8 timer efter dosis.
når det er absorberet, metaboliseres guaifenesin effektivt og udskilles derefter i urinen. Guaifenesin er ikke kendt for at forstyrre cytokrom P450 (CYP) – systemet, og det er heller ikke en hæmmer eller inducer af dette system. Guaifenesin synes at gennemgå både o .idation og demethylering. Lægemidlet metaboliseres hurtigt i leveren via o .idation til β-(2-metho .ypheno .y)-mælkesyre ., Den demethylering af GGE (hydroxyguaifenesin) er udført med O-demethylase, lokaliseret i levermikrosomer; omkring 40% af dosis udskilles som denne metabolit i urinen inden for 3 timer. O-demethylase synes at være den primære enzym til metabolisme af GGE . Efter oral dosering (400 mg) hydrolyseres mere end 60% af en dosis inden for 7 timer, uden at noget moderlægemiddel kan påvises i urinen . De vigtigste metabolitter af guaifenesin (begge inaktive) er beta-2-metho .ypheno .y-mælkesyre og hydro .y-guaifenesin .,
In vitro-og dyreforsøg, der undersøger virkningsmekanismen
indtil videre er der beskrevet flere virkningsmekanismer for guaifenesin. Det har været postuleret, at guaifenesin udøver sin slimløsende aktivitet via en neurogen mekanisme: en stimulering af vagus afferente nerver i mavens slimhinde, der aktiverer, gastro-lunge-refleks, og øger hydrering af slim i luftvejene . Til støtte for denne hypotese viste en undersøgelse hos rotter, at oral, men ikke intravenøs administration af guaifenesin, øgede luftvejssekretioner .,
den viskoelastiske opførsel af bronchial slim har vigtige konsekvenser for mucociliær clearance. Denne slim er en klæbende, viskoelastisk gel, hvis biofysiske egenskaber i vid udstrækning bestemmes af sammenfiltringer af lange polymere geldannende muciner: MUC5AC (udtrykt i bægerceller) og MUC5B (stammer fra submukosale kirtler) . Inflammatoriske luftvejssygdomme og infektioner forårsager slim (herunder mucinglycoproteiner) overproduktion og hypersekretion fra metaplastiske og hyperplastiske bægerceller, hvilket bidrager til slimhindring i luftvejene ., Medicin, der reducerer viskoelasticitet, såsom visse mucolytika, kan gavne ciliær clearance.nylige in vitro-undersøgelser ved anvendelse af differentierede humane luftvejsepitelceller, dyrket ved en luft-væske-grænseflade for at efterligne fysiologiske tilstande i luftvejene, afslørede direkte virkninger af guaifenesin på luftvejsepitelet . Ved klinisk relevante doser blev guaifenesin fundet at reducere mucin (MUC5AC) produktion signifikant, slim viskositet og elasticitet og for at forbedre MCC ., Disse resultater blev gentaget i en anden undersøgelse af luftvejene epitelceller forbehandlet med en inflammatorisk mediator, IL-13, for at øge sekreter forud for behandling med guaifenesin, N-acetylcystein, eller ambroxol . Guaifenesin var mere effektivt end N-acetylcystein eller Ambro .ol ved stigende MCC-hastigheder, inhibering af mucinsekretion og forbedring af slimreologi. Figur 1 viser nogle af disse formodede virkningsmekanismer (Fig. 1a, – d)., Yderligere in vivo-farmakologi og kliniske undersøgelser vil være nødvendige for yderligere at belyse disse fund og bestemme, hvordan disse mekanismer mest effektivt kan rekrutteres til at frembringe klinisk relevante effekter i målpopulationerne.
formodede virkninger af guaifenesin på slim i kroniske eller akutte hypersekretoriske respiratoriske tilstande., a luftvejene er sammensat af et slimgellag, der dækker epitelet, som inkluderer cilierede celler, Clara-celler, bægerceller og submukosale kirtler. Det mucociliære kompleks kan opdeles i to lag – et øvre slimgellag indeholdende MUC5AC og MUC5B muciner og et nedre lag af periciliærvæske indeholdende celleoverfladebundne muciner. Mucociliary clearance (MCC) udføres af den rytmiske fejende bevægelse af cilia. Langvarig eksponering for irritanter som cigaretrøg eller allergener kan føre til overproduktion og hypersekretion af slim., Guaifenesin er blevet postuleret for at fremme mucociliær clearance via en række mekanismer. (1) Indirekte aktivering/stimulering af mave-vagus afferente nerver udløser refleks parasympatiske glandulær sekretion fra submukøs kirtler og goblet celler (grønne stjerner), øget hydrering af slim lag for en mere effektiv mucociliary clearance., Guaifenesin påvirker også sekretion fra bæger-og Clara-celler (røde stjerner), hvilket resulterer i (2) nedsat mucinproduktion og-sekretion (grønne cirkler, bægerceller; blå firkanter, Clara-celler) og (3) reduceret viskoelasticitet af slim, hvilket øger ciliærbevægelsens evne til at fjerne slim. Sammen tjener disse ændringer til at forbedre MCC-og slimclearance. B-d Guaifenesin har direkte virkninger på MCC-relaterede processer i luftvejsepitelceller., I dyrkede humane opdelte tracheobronchialt epitelceller, 24-h behandling med guaifenesin (2 eller 20 µg/mL) væsentligt undertrykt mucin produktion og mucin-sekretion (b), mens 6-h behandling med guaifenesin (2-200 µg/mL) væsentligt forbedret mucociliary transport priser (c). På 1 time og 6 timer efter guaifenesin behandling (0-200 µg/mL), signifikant dosis-afhængigt mindsker blev observeret i slim viskositet og elasticitet på typiske ciliaere beat frekvens (1 rad/s) (d), som målt ved G*1 (vektor summen af viskositet og elasticitet på 1 rad/s). Paneler b-d tilpasset fra Seagrave et al.,, 2011
Humane studier undersøger virkningsmekanismen af guaifenesin
Undersøgelser hos patienter med kronisk bronkitis vist, at guaifenesin øger MCC og mindsker spyt viskositet . Bennett og kolleger sammenlignede virkningerne af guaifenesin og placebo på in vivo-MCC ved at måle hastigheden af fjernelse af inhalerede radioaktivt sporstof partikler fra lungerne sunde, ikke-ryger voksne. Guaifenesin forbedret lille luftvej clearance med en stærk tendens til statistisk signifikans (p = 0,07) ., I en lignende undersøgelse med et crossover-design til vurdering af virkningerne af guaifenesin på MCC og hoste clearance (MCC/CC) hos voksne med akut rti ‘ er blev det rapporteret, at virkningen af en enkelt dosis guaifenesin på MCC/CC ikke kunne differentieres fra virkningen af placebo i den pågældende undersøgelsespopulation .
en undersøgelse med raske frivillige med en historie med sinus sygdom registrerede ikke signifikante forskelle mellem guaifenesin og placebo-behandling med hensyn til deres virkning på In vivo nasal MCC ., Saccharin partikel transittid (STT) var den samme med guaifenesin og placebo, og det blev foreslået, at yderligere faktorer kunne have indflydelse på MCC og/eller ciliær motilitet.guaifenesin har vist sig at gøre hoste mere produktive og har desuden vist sig at hæmme hostrefleksfølsomhed hos personer med akut URTIs . To dobbeltblinde, randomiserede og placebokontrollerede undersøgelser undersøgte effekten af en enkelt dosis guaifenesin (henholdsvis 400 mg og 600 mg) på deltagernes respons på en forstøvet capsaicin-hosteudfordring., Guaifenesin reducerede signifikant hostens refleksfølsomhed hos patienter med viral URTIs , men ikke hos raske frivillige. Forfatterne foreslog, at denne effekt var begrænset til patienter med URTIs på grund af deres forbigående øgede hostreceptorfølsomhed.
detaljer om kliniske undersøgelser nævnt i dette afsnit er i tabel 3.