para uma actualização deste artigo, leia aqui a posologia apropriada de gabapentina para a dor neuropática. a dor neuropática causa uma morbilidade significativa nos Estados Unidos.
a incidência de neuropatia periférica é estimada em cerca de 2, 4% da população.1 dos 14 milhões de indivíduos dos EUA com diabetes, cerca de 25% experimentam neuropatia diabética dolorosa.apesar dos avanços na vacinação contra o vírus da varicela zoster, cerca de 25% dos doentes com infecção por herpes zoster irão desenvolver dor neuropática persistente.,Mais de 85% dos doentes com dor neuropática causada por neuropatia periférica necessitarão de farmacoterapia.
infelizmente, existem poucos ensaios cabeça-a-cabeça comparando agentes para a dor neuropática, então a seleção da melhor opção pode ser difícil.a pregabalina e a gabapentina são frequentemente consideradas tratamentos de primeira linha para vários síndromes de dor neuropática, geralmente independentemente da causa.1 Dado que os produtos são tão variáveis, este artigo compara a farmacocinética (farmacocinética) e farmacodinâmica (farmacodinâmica) da pregabalina com várias formulações de gabapentina e também abrange regimes de conversão.,farmacocinética da pregabalina e gabapentina tanto a pregabalina como a gabapentina são medicamentos antiepilépticos que se assemelham estruturalmente ao ácido gama-aminobutírico (GABA), embora nenhum dos agentes tenha actividade nos sistemas neuronais do GABA. embora o mecanismo exato de ação seja um pouco incerto, a eficácia dos medicamentos na dor neuropática está ligada à sua capacidade de se ligarem aos canais de cálcio dependentes da voltagem no sistema nervoso central (SNC), especificamente à proteína alfa-2-delta., Esta ligação diminui a libertação de neurotransmissores no SNC como resultado da redução do influxo de cálcio através dos canais fechados.A gabapentina está indicada como terapêutica adjuvante para convulsões parciais e nevralgia posterpética.A Pregabalina está indicada para as mesmas utilizações que a gabapentina, bem como para o tratamento da fibromialgia e da dor neuropática associadas à diabetes, especificamente neuropatia diabética.5
globalmente, os perfis farmacocinéticos destes 2 medicamentos são um pouco semelhantes, mas também têm algumas diferenças significativas.,por exemplo, ambos os fármacos são estruturalmente semelhantes ao aminoácido leucina. Devido a isso, ambos podem ser submetidos a transporte facilitado através das membranas celulares através do sistema de transporte de L-aminoácidos.Esta é a principal forma de absorção da gabapentina e da pregabalina, com excepção de um pró-fármaco de gabapentina de libertação prolongada a discutir mais tarde.no entanto, a pregabalina pode ter um sistema adicional de absorção ou ser melhor transportada do que a gabapentina, uma vez que é quase completamente absorvida, enquanto a gabapentina não é., Além disso, a absorção da gabapentina limita-se ao intestino delgado, enquanto que a pregabalina é absorvida por todo o intestino delgado e estende-se até ao cólon ascendente.a gabapentina é absorvida mais lenta e variavelmente, com concentrações plasmáticas máximas cerca de 3 horas após a administração. A pregabalina é rapidamente absorvida, sendo a taxa máxima de absorção 3 vezes superior à da gabapentina. Atinge as concentrações máximas no sangue uma hora após a ingestão.a absorção da gabapentina é saturável, conduzindo a um perfil farmacocinético não linear., À medida que as doses de gabapentina aumentam, a área sob a curva (AUC) não segue proporcionalmente. Ao contrário da gabapentina, a absorção da pregabalina não é saturável e o fármaco tem um perfil farmacocinético linear.
a biodisponibilidade da gabapentina genérica nas formulações de comprimidos e cápsulas equivalente à Neurontin de marca é de cerca de 80% com doses mais baixas, tais como 100 mg de 8 em 8 horas, mas apenas 27% biodisponível com doses de 1600 mg de 8 em 8 horas.Esta situação difere grandemente da pregabalina, que apresenta uma biodisponibilidade superior a 90% ao longo de um intervalo posológico de 75 mg a 900 mg diários em doses divididas.,A biodisponibilidade da gabapentina para a população de doentes a que se destina é também mais variável do que a biodisponibilidade da pregabalina. Pensa-se que a variabilidade entre os doentes seja de 10% a 15% com pregabalina e de 20% a 30% com gabapentina.3
finalmente, os alimentos aumentam a AUC da gabapentina em cerca de 10%, sem alterações no tempo até à concentração máxima (tmax). Em contraste, a AUC da pregabalina não é afectada pelos alimentos, embora a absorção seja mais lenta.A distribuição da gabapentina e pregabalina é muito semelhante., Nenhum dos agentes se liga em grande medida a quaisquer proteínas plasmáticas, diminuindo a probabilidade de Interacções medicamentosas devido à ligação às proteínas. Ambas têm solubilidade aquosa elevada e o volume de distribuição de cada uma é semelhante (0, 8 L/kg e 0, 5 L/kg para a gabapentina e pregabalina, respectivamente).As interacções fármaco-fármaco são improváveis tanto para a pregabalina como para a gabapentina. Nem a pregabalina nem a gabapentina são afectadas por interacções medicamentosas do citocromo (CYP), uma vez que nenhum dos fármacos é metabolizado pelas enzimas CYP. Ambos são metabolizados numa extensão negligenciável (<1%).,a excreção Renal é o principal método de eliminação de ambos os fármacos do organismo. Os agentes que diminuem a motilidade intestinal pequena podem teoricamente causar um aumento na absorção da gabapentina, porque não é completamente absorvida. No entanto, uma vez que a pregabalina é absorvida em mais de 90%, a sua absorção não é afectada por alterações na motilidade do intestino delgado.3 formulações de gabapentina
gabapentina também está disponível em 2 formulações de libertação prolongada: um comprimido (Granise) e um pró-fármaco gastro-retentivo, gabapentina enacarbil (Horizonte).,ambos têm uma farmacocinética diferente e não são permutáveis com formulações padrão, sendo o original Neurontin. Os efeitos secundários destas formulações mais recentes são semelhantes aos formulações padrão.6, 7
Gralise está indicado para nevralgia posterpética e tomado como uma dose de manutenção de 1800 mg uma vez por dia. A AUC de 1800 mg de Gralise é ligeiramente inferior a 1800 mg da formulação padrão. Além disso, a concentração máxima média (Cmax) de Gralise é ligeiramente superior a 1800 mg da forma-padrão e a concentração mínima (Cmin) é ligeiramente inferior., Por último, o Tmax é aumentado na forma de libertação prolongada.apesar de os alimentos não afectarem palpavelmente a AUC das formas padrão de gabapentina, o Gralise deve ser tomado com alimentos porque a biodisponibilidade é muito aumentada (33% a 118%, dependendo do teor de gordura da refeição).6
Horizontant é um pró-fármaco da gabapentina indicado para nevralgia posterpética e síndrome das pernas inquietas. A dose de Manutenção recomendada é de 600 mg duas vezes por dia. Não são recomendadas Doses superiores a 1200 mg por dia, dado que os efeitos secundários aumentam sem um aumento correspondente da eficácia.,7
a biodisponibilidade da gabapentina enacarbil é de cerca de 75%, O que é ligeiramente melhorado em relação à formulação padrão. É absorvida através do intestino delgado através de um transportador monocarboxilato ligado a protões (MCT-1).ao contrário da formulação original, a absorção da gabapentina enacarbil não é saturada em doses elevadas, uma vez que o MCT-1 é expresso em níveis elevados no tracto intestinal. A droga sofre uma hidrólise quase completa da primeira passagem à gabapentina por carboxilesterases não específicas, principalmente em enterócitos, bem como no fígado, em grau menor.,o consumo de álcool aumenta a libertação da gabapentina enacarbil do comprimido de libertação prolongada. Assim, o álcool deve ser evitado ao tomar Horizontant devido ao risco aumentado de efeitos secundários.7 como as formulações padrão da gabapentina, Granise e Horizontant não são metabolizadas de forma apreciável pelo metabolismo de fase I, e não são nem um substrato nem um inibidor da glicoproteína-P. Todas as formas de gabapentina devem ser ajustadas na disfunção renal, semelhante às formulações padrão.,6,7
uma revisão concluiu que estas formulações de libertação prolongada têm eficácia semelhante à das Padrão, e eles também podem ter menos eventos adversos.A pregabalina e a gabapentina são bem toleradas. As tonturas e sonolência são os efeitos secundários mais frequentes em ambos os fármacos (>20% observados na gabapentina).3-5 foi também notificada confusão e edema periférico com a gabapentina.4 com ambos os fármacos, os efeitos secundários são dependentes da dose e reversíveis se a medicação for descontinuada.,A interrupção abrupta de qualquer forma de gabapentina não é recomendada porque podem surgir sintomas de privação tais como ansiedade, insónia, náuseas, dor e sudação. Quando se descontinua a gabapentina, recomenda-se uma redução da dose durante pelo menos uma semana. tal como acontece com todos os medicamentos antiepilépticos, é possível aumentar o risco de ideação suicida.4,5 a farmacodinâmica da pregabalina e gabapentina e da pregabalina variam em termos de afinidade de ligação e potência., A pregabalina tem uma afinidade de ligação aumentada para a proteína alfa-2-delta e é um analgésico mais potente na dor neuropática em comparação com a gabapentina.Um estudo desenvolveu um modelo farmacocinético populacional comparando a pregabalina com a gabapentina.9 Os autores calcularam valores para a concentração da droga que dará metade da resposta farmacológica máxima (EC50) e usaram estes valores para avaliar a potência dos 2 medicamentos.com base em estudos com gabapentina e pregabalina na epilepsia, os valores de EC50 da pregabalina e gabapentina foram estimados em cerca de 9, 77 mg/mL e 23.,9 mg / mL, respectivamente.A partir destes dados, estima-se que a pregabalina seja cerca de 2, 4 vezes mais potente. Para a dor neuropática, a razão de potência da pregabalina pode ser ainda maior.utilizando estudos em nevralgia posterpética, os valores de EC50 da pregabalina e gabapentina foram estimados em cerca de 4, 21 mg/mL e 11, 7 mg/mL, respectivamente. Com base nestes valores, estima-se que a pregabalina seja cerca de 2, 8 vezes mais potente do que a gabapentina.9 a pregabalina e a gabapentina diferem ligeiramente nas suas curvas de resposta à dose.,um estudo analisou os dados dos ensaios de Fase 2 da gabapentina e pregabalina e criou um modelo farmacodinâmico.Os autores observaram que, em doentes com nevralgia posterpética, as pontuações médias da dor diminuíram à medida que a dose de gabapentina e pregabalina aumentava.no entanto, o estudo também descobriu um patamar do efeito da gabapentina na redução da dor em cerca de 3600 mg/dia. Pelo contrário, o efeito analgésico da pregabalina continuou a aumentar até à dose máxima de 450 mg/dia.A Pregabalina também exibiu uma curva de Resposta da dose mais acentuada do que a gabapentina., Com base nas curvas dose-resposta previstas neste modelo, uma dose de 450 mg/dia de pregabalina equivale a cerca de 3600 mg/dia de gabapentina.3 Conversão da gabapentina para pregabalina para os clínicos que desejam converter os doentes da gabapentina para pregabalina, existem alguns estudos que analisaram essa conversão.um estudo de coorte analisou a utilidade de mudar doentes com dor neuropática devido a neuropatia periférica da gabapentina para pregabalina.O estudo seguiu os doentes que foram transferidos da gabapentina para a pregabalina e, em seguida, comparou-os com os que continuaram a tomar gabapentina., Os autores também estratificaram o grupo da pregabalina mais para os que responderam bem ou mal à gabapentina, com a gabapentina a parar após a dose nocturna e a pregabalina a começar na manhã seguinte.,
Dosagens foram trocados usando o seguinte algoritmo:
- Gabapentin ≤900 mg/dia → pregabalin 150mg/dia
- Gabapentin 901 mg/dia 1500 mg/dia → pregabalin 225 mg/dia
- Gabapentin 1501 mg/dia 2100 mg/dia → pregabalin 300 mg/dia
- Gabapentin 2101 mg/dia 2700 mg/dia → pregabalin 450 mg/dia
- Gabapentin >2700 mg/dia → pregabalin 600 mg/dia
Esta rápida mudança foi geralmente bem tolerado pelos pacientes.,os autores descobriram que aqueles que responderam bem à gabapentina e aqueles que não mostraram benefício adicional com diminuição da dor quando foram transferidos para pregabalina. Os doentes que estavam a tomar Pregabalina tinham também melhorado o controlo da dor em comparação com os que continuaram a tomar gabapentina.a mudança para pregabalina resultou na melhoria do alívio da dor e também em menos eventos adversos. Isto foi particularmente verdadeiro para os doentes que responderam previamente à gabapentina.os doentes que tiveram acontecimentos adversos com gabapentina tiveram maior probabilidade de também terem acontecimentos adversos com pregabalina., Estes doentes tinham também uma maior probabilidade de descontinuar o uso de pregabalina do que aqueles que responderam bem à gabapentina e à pregabalina.10 outro pequeno ensaio comparou o grau de alívio da dor com a gabapentina com a pregabalina em doentes com nevralgia posterpética, a fim de determinar mais de perto a dosagem equivalente entre os 2 medicamentos.Os doentes foram transferidos da gabapentina para a pregabalina, utilizando um sexto da dose de gabapentina com a posologia inalterada., Após a mudança de medicamentos, os doentes notificaram alívio da dor e efeitos secundários semelhantes, com excepção de um aumento da incidência de edema periférico no grupo da pregabalina.os autores concluíram que o efeito analgésico da pregabalina foi cerca de 6 vezes superior ao da gabapentina.Outros estudos analisaram os métodos de conversão da gabapentina em pregabalina. Um destes ensaios utilizou modelos farmacocinéticos populacionais para examinar dois cenários possíveis de conversão da gabapentina em pregabalina, utilizando uma relação de 6:1 gabapentina com pregabalina.,O primeiro cenário envolvia a interrupção da gabapentina e o início imediato da pregabalina no próximo período posológico programado. A outra opção incluía uma transição gradual da gabapentina para a pregabalina.neste segundo cenário, a dose de gabapentina diminuiu 50% e 50% da dose de pregabalina desejada foi administrada concomitantemente durante 4 dias. Após este período, a gabapentina foi descontinuada e a pregabalina foi aumentada para a dose total desejada.,
O modelo olhou para a transição de pacientes a partir de gabapentina para pregabalin em várias doses, incluindo:
- Gabapentin 900 mg/dia → pregabalin 150 mg/dia
- Gabapentin 1800 mg/dia → pregabalin 300 mg/dia
- Gabapentin 3600 mg/dia → pregabalin 600 mg/dia
os cenários foram rápida e perfeita, assim, os autores concluíram que a técnica poderia ser um método eficaz para mudar de pacientes entre os medicamentos.,Pensamentos finais embora a pregabalina e gabapentina tenham perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos semelhantes, existem diferenças claramente significativas. De um modo geral, a pregabalina tem uma farmacocinética mais previsível e mostra também uma afinidade de ligação mais forte ao seu receptor-alvo, uma potência aumentada e uma curva de resposta-dose mais acentuada na dor neuropática que não estabiliza nos níveis das doses recomendadas.alguns estudos revelaram que a pregabalina tem menos efeitos secundários e pode ser mais eficaz para a dor neuropática do que a gabapentina., Vários estudos que analisaram a conversão da gabapentina em pregabalina prevêem que uma razão aproximada para a conversão é de cerca de 6:1 gabapentina para pregabalina. Além disso, uma mudança direta da gabapentina para a pregabalina parece ser bem tolerada, tornando a conversão simples.os médicos devem notar que a pregabalina tem várias vantagens farmacocinéticas e farmacodinâmicas sobre a gabapentina, sendo frequentemente bem tolerada uma conversão entre os dois medicamentos.este artigo foi escrito em colaboração com Daralyn a Morgenson Bs, PharmD. Dr., Morgenson recebeu seu BS em Psicologia da Universidade de Nebraska-Lincoln e seu PharmD da Universidade do Nebraska Medical Center College of Pharmacy. Ela está atualmente completando uma residência de farmácia PGY1 no Stratton VA Medical Center, com foco em cuidados ambulatórios.este artigo é o único trabalho dos autores e opiniões/afirmações declaradas não refletem a opinião dos empregadores, afiliados de empregados e/ou empresas farmacêuticas listadas. Toth C. substituição da terapêutica com gabapentina pela terapêutica com pregabalina na dor neuropática devido a neuropatia periférica., Med Da Dor. 2010;11(3):456-65.Blommel ML, Blommel AL. Pregabalina: um agente antiepiléptico útil para a dor neuropática. Am J Health Syst Pharm. 2007;64(14):1475-82.Bockbrader HN, Westhe D, Miller R, Chapel S, Janiczek N, Burger P. comparação da farmacocinética e farmacodinâmica da pregabalina e gabapentina. Farmacocinética De Clin. 2010;49(10):661-9.Neurontin . New York, NY: Park-Davis, Division of Pfizer; December 2013.Lyrica . New York, NY: Park-Davis, Division of Pfizer; December 2013.