Respiratórios têm sido conhecidos em todo gravado história médica e, hoje, a mortalidade e a morbidade associada com doenças respiratórias representam uma substancial de saúde global fardo., As estatísticas mostram mais de cem milhões de pessoas vivendo com condições respiratórias crônicas em todo o mundo, enquanto as infecções respiratórias agudas estão entre as razões mais comuns para visitas ao consultório médico .
a hipersecreção patológica de muco é uma característica comum em muitas condições respiratórias agudas e crónicas. Os expectorantes são usados empiricamente para tratar a tosse com uma causa subjacente de muco patológico, visando vários mecanismos que promovem o aumento da hidratação do muco e a depuração do trato respiratório., A guaifenesina, ou éter glicerílico e guaiacolato (GGE), é um expectorante oral e um ingrediente comum em medicamentos sujeitos a receita médica e medicamentos de venda livre (OTC) para as condições respiratórias. Apesar da sua ampla utilização para o tratamento sintomático da congestão torácica e da tosse associada a infecções agudas do tracto respiratório superior (URTIs), tais como a constipação comum, o mecanismo de Acção preciso da guaifenesina não foi completamente elucidado.a utilização da guaifenesina como remédio natural remonta aos anos 1500, quando os extractos de árvores de guaiac foram utilizados pelos nativos americanos para tratar várias doenças (Quadro 1)., A droga foi aceita pela primeira vez em 1952 pela Food and Drug Administration (FDA) DOS EUA; em 1989, foi incluída na monografia Final para “frio, tosse, alergia, broncodilatador, e produtos Anti-asmáticos para uso humano”, 21 CFR 341. A inclusão na monografia estabeleceu a guaifenesina como um expectorante seguro e eficaz para o tratamento sintomático de URTIs agudos e também permitiu a utilização do fármaco em bronquite crónica estável. Actualmente, a guaifenesina continua a ser o único exportador de OTC legalmente comercializado nos EUA.,
O objetivo deste artigo é analisar a evidência científica para o uso de guaifenesin em diferentes condições respiratórias e para resumir a tecla de estudos clínicos. Como produto de um único ingrediente, a guaifenesina tem um perfil de segurança aceitável tanto em populações adultas como pediátricas., Descrevemos os recentes avanços na compreensão do mecanismo de ação da guaifenesina e brevemente discutimos a razão de sua utilização no contexto de seu perfil farmacológico, farmacodimânico e de eficácia clínica.o tracto respiratório é coberto por uma camada de muco, que mantém a humidificação das vias aéreas e actua como barreira protectora às partículas e microrganismos inalados., O muco entra em contacto com partículas inaladas e é então transportado para fora dos pulmões pelos movimentos de varrimento dos cílios epiteliais—um processo denominado clearance mucociliary (MCC) —antes de ser engolido ou expectorado. Um equilíbrio dinâmico de produção, secreção e liberação de muco é necessário para manter a função das vias aéreas e saúde.as condições respiratórias podem alterar drasticamente a composição e propriedades do muco das vias aéreas. A regulação das mucinas, os mucopolissacáridos extracelulares de alto peso molecular que são componentes críticos do muco, aumenta a viscosidade do muco, o que pode piorar o congestionamento ., A superprodução patológica e a hipersecreção de muco ocupam um lugar proeminente em condições respiratórias crônicas como bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e asma . Na verdade, a hipersecreção de muco tem sido descrita como uma marca da bronquite crônica “fenótipo” . Uma vez que o muco respiratório excessivo impede dramaticamente a MCC e serve como um gatilho para a tosse , a normalização do muco patológico é um objetivo central de muitas intervenções terapêuticas em doenças respiratórias.,
guaifenesina: efeitos múltiplos no muco patológico
a terapêutica com fármacos mucoactivos é um factor importante no tratamento de condições respiratórias nas quais prevalece a hipersecreção de muco. Um grande número de medicamentos que actuam directa ou indirectamente sobre o muco foi bem estudado e revisto .existem quatro classes principais de fármacos mucoactivos com diferentes mecanismos de Acção (Quadro 2). Destes, apenas os medicamentos mucolíticos e expectorantes actuam directamente sobre as propriedades do muco ou a sua secreção., Estudos anteriores demonstraram que a guaifenesina tem efeitos múltiplos sobre o muco, tais como o aumento do volume de secreções brônquicas e a diminuição da viscosidade do muco. Esta modulação das secreções das vias aéreas aumenta a sua depuração através da promoção de uma expectoração mais eficaz. A guaifenesina pode também ter efeitos directos nas células epiteliais do tracto respiratório, incluindo a produção de mucina suprimida, a redução da viscoelasticidade do muco e a melhoria da MCC . Um estudo indicou que a guaifenesina não actua directamente na viscosidade do muco . Os efeitos da guaifenesina não se limitam a afectar a consistência das mucosas (ex.,, aumentando a hidratação do muco ou alterando a viscoelasticidade); parece que o medicamento visa direta ou indiretamente múltiplos processos, incluindo a inibição da sensibilidade ao reflexo da tosse .
Farmacologia
Farmacocinética
Guaifenesin tem sido bem caracterizada quimicamente . Estudos em animais demonstraram que a guaifenesina é geralmente bem absorvida e tem um perfil farmacocinético estabelecido., Em ratos, quando administrado por várias vias, incluindo bólus intravenoso (IV), gavage oral (50 mg/kg, 25 mg/mL) e perfusões gástricas, jejunal ou cecal (50 mg/kg, 50 mg/mL), a guaifenesina atingiu uma concentração plasmática máxima (Cmax) de 15-33 µg/mL . O tempo para atingir a Cmáx (Tmáx) em ratos foi mais rápido quando administrado em bólus oral (27 min) do que com perfusões gástricas, jejunais ou cecais (120 min) ., Em ratos, a biodisponibilidade da guaifenesina para todas as vias gastrintestinais (GI) foi de ~70% e a semi-vida terminal da administração IV (~45 min) foi idêntica à associada a várias vias de administração GI (45-54 min) .a guaifenesina é bem absorvida pelo tracto GI humano. Após uma dose oral única de guaifenesina em indivíduos pediátricos, a Cmax foi atingida em aproximadamente 0, 5 h e a semi-vida de eliminação plasmática foi de aproximadamente 1 h. Em indivíduos adultos, a Cmax foi atingida em 1.,69 h após uma dose oral única de guaifenesina IR; a semi-vida exponencial terminal é de aproximadamente 0 , 86 h e o composto já não é detectável no sangue às 8 horas após a dose.uma vez absorvida, a guaifenesina é metabolizada eficientemente e subsequentemente excretada na urina. Sabe-se que a guaifenesina não interfere com o sistema do citocromo P450 (CYP), nem é um inibidor ou indutor deste sistema. A guaifenesina parece sofrer oxidação e desmetilação. O fármaco é rapidamente metabolizado no fígado por oxidação para ácido β-(2-metoxifenoxi)-láctico ., A desmetilação da GGE (hidroxiguaifenesina) é realizada pela O-desmetilase, localizada em microssomas hepáticos; aproximadamente 40% de uma dose é excretada, uma vez que este metabolito na urina dentro de 3 h. A-demetilase parece ser a principal enzima para o metabolismo da GGE. Após a administração oral (400 mg), mais de 60% de uma dose é hidrolisada dentro de 7 h, sem qualquer fármaco original detectável na urina . Os principais metabolitos da guaifenesina (ambos inactivos) são ácido beta-2-metoxifenoxi-láctico e hidroxi-guaifenesina .,até à data, foram descritos vários mecanismos de Acção para a guaifenesina. Foi postulado que a guaifenesina exerce a sua actividade expectorante através de um mecanismo neurogénico: a estimulação dos nervos aferentes vagais na mucosa gástrica activa o reflexo gastro-pulmonar e aumenta a hidratação do muco das vias aéreas . Em apoio desta hipótese, um estudo em ratos demonstrou que a administração oral mas não intravenosa de guaifenesina aumentou as secreções respiratórias .,o comportamento viscoelástico do muco brônquico tem consequências importantes para a depuração mucociliar. Este muco é um gel adesivo, viscoelástico, cujas propriedades biofísicas são em grande parte determinadas por enredos de mucinas poliméricas gel formadoras de longa duração: MUC5AC (expresso em células de cálice) e MUC5B (proveniente de glândulas submucosas) . Doenças inflamatórias das vias aéreas e infecções causam muco (incluindo glicoproteínas da mucina) superprodução e hipersecreção de células metaplásicas e hiperplásticas que contribuem para obstrução do muco das vias respiratórias ., Medicamentos que diminuem a viscoelasticidade, tais como certos mucolíticos, podem beneficiar a depuração ciliar.estudos recentes in vitro utilizando células epiteliais das vias aéreas humanas diferenciadas, cultivadas numa interface ar-líquido para imitar condições fisiológicas no tracto respiratório, revelaram efeitos directos da guaifenesina no epitélio das vias aéreas . Em doses clinicamente relevantes, verificou-se que a guaifenesina diminui significativamente a produção de mucina (MUC5AC), viscosidade e elasticidade do muco e aumenta a MCC ., Estes resultados foram replicados noutro estudo sobre as células epiteliais das vias aéreas pré-tratadas com um mediador inflamatório, IL-13, para aumentar as secreções antes do tratamento com guaifenesina, N-acetilcisteína ou ambroxol . A guaifenesina foi mais eficaz do que a N-acetilcisteína ou o ambroxol no aumento das taxas de MCC, inibindo a secreção de mucina e melhorando a rheologia do muco. A figura 1 mostra alguns destes mecanismos de Acção putativos(Fig. 1a, – d)., Serão necessários estudos adicionais de farmacologia e clínicos in vivo para elucidar ainda mais estes resultados e determinar de que forma estes mecanismos podem ser mais eficazmente recrutados para produzir efeitos clinicamente relevantes nas populações-alvo.
efeitos putativos da guaifenesina no muco em condições respiratórias hipersecretoriais crónicas ou agudas., a via aérea é composta por uma camada de gel de muco cobrindo o epitélio, que inclui células ciliadas, células Clara, células taças e glândulas submucosas. O complexo mucociliário pode ser subdividido em duas camadas – uma camada superior de gel de muco contendo MUC5AC e muc5b, e uma camada inferior de fluido pericílico contendo mucinas amarradas à superfície celular. A clearance mucociliária (MCC) é realizada pelo movimento rítmico de cílios. A exposição prolongada a irritantes, como o fumo do cigarro ou os alergénios, pode levar à superprodução e hipersecreção de muco., A guaifenesina tem sido postulada para promover a depuração mucociliária através de uma série de mecanismos. (1) a activação/estimulação indirecta dos nervos aferentes vagais gastrointestinais desencadeia secreção glandular reflexa das glândulas submucosas e das células do cálice (estrelas verdes), aumentando a hidratação da camada muco para uma depuração mucociliar mais eficaz., Guaifenesin também afeta a secreção do cálice e Clara células (estrelas vermelhas), resultando em (2) diminuição da produção e secreção de mucina (círculos verdes, células caliciformes; quadrados azuis, Clara células), e (3) redução de viscoelasticidade do muco, o que aumenta a capacidade de movimento ciliar para remover o muco. Em conjunto, estas alterações servem para melhorar a clearance MCC e muco. a guaifenesina b-d Tem efeitos directos nos processos relacionados com MCC nas células epiteliais das vias aéreas., No culto humanos diferenciados traqueobrônquica células epiteliais, de 24 h de tratamento com guaifenesin (2 ou 20 µg/mL) significativamente suprimido mucina produção e secreção de mucina (b), durante 6 h de tratamento com guaifenesin (2-200 µg/mL) foi significativamente melhorada no transporte mucociliar taxas (c). A 1 h e 6 h após o tratamento com guaifenesina (0-200 µg/mL), observaram-se diminuições significativas dependentes da dose na viscosidade e elasticidade do muco na frequência ciliar típica (1 rad/s) (d), medida por G*1 (soma vectorial da viscosidade e elasticidade a 1 rad/s). Painéis B-d adaptados de Seagrave et al.,, 2011
estudos no homem que investigaram o mecanismo de acção da guaifenesina
estudos em doentes com bronquite crónica demonstraram que a guaifenesina aumenta a MCC e reduz a viscosidade do sputum . Bennett e colegas compararam os efeitos da guaifenesina e do placebo sobre a MCC in vivo, medindo a taxa de remoção das partículas radioactivas inaladas dos pulmões de adultos saudáveis e não fumadores. A guaifenesina aumentou a pequena depuração das vias aéreas com uma forte tendência para a significância estatística (p = 0, 07) ., Num estudo semelhante com um desenho cruzado para avaliar os efeitos da guaifenesina sobre a MCC e a depuração da tosse (MCC/CC) em adultos com ITR aguda, foi relatado que o efeito de uma dose única de guaifenesina sobre a MCC/CC não podia ser diferenciado do placebo na população do estudo .um estudo em voluntários saudáveis com antecedentes de doença sinusal não detectou diferenças significativas entre o tratamento com guaifenesina e placebo em termos dos seus efeitos na MCC nasal in vivo ., O tempo de trânsito de partículas de sacarina (STT) foi semelhante ao da guaifenesina e do placebo, e foi sugerido que factores adicionais poderiam ter um impacto na MCC e/ou na motilidade ciliar.a guaifenesina demonstrou tornar a tosse mais produtiva e, adicionalmente, demonstrou inibir a sensibilidade ao reflexo da tosse em indivíduos com URTIs agudos . Dois estudos em dupla ocultação, aleatorizados e controlados por placebo investigaram o efeito de uma dose única de guaifenesina (400 mg e 600 mg, respectivamente) na resposta dos participantes a um desafio para a tosse com capsaicina nebulizada., A guaifenesina reduziu significativamente a sensibilidade ao reflexo da tosse em doentes com URTIs viral , mas não em voluntários saudáveis. Os autores sugeriram que este efeito foi limitado a pacientes com URTIs devido ao seu aumento transitório da sensibilidade ao receptor da tosse.os detalhes dos estudos clínicos mencionados nesta secção estão na Tabela 3.