é o ácido docosahexaenóico (DHA) essencial? Lições da regulação do Estado do DHA, da nossa dieta antiga, Epidemiologia e ensaios controlados aleatórios

a dieta humana mudou consideravelmente durante os últimos 100 anos. uma das mudanças mais marcantes é o aumento tremendo de gordura alimentar., Em termos de qualidade, aumentámos a nossa ingestão de ácidos gordos saturados (SFA),1 ácido linoleico (LA) e ácidos gordos trans, em simultâneo com uma ingestão reduzida de ácidos gordos (n-3). Este último inclui uma ingestão reduzida de alimentos ricos em ácido α-linolénico (ALA) e um menor consumo de ácidos graxos de cadeia longa da série (n-3), ou seja , ácidos eicosapentaenóico (EPA) e docosahexaenóico (DHA), nomeadamente de peixes (1)., Estas alterações dietéticas e outras alterações ambientais são consideradas como uma das principais causas da rápida expansão da doença crónica relacionada com a dieta (2), incluindo a doença cardiovascular (DCV) no século passado. É pouco provável que a nossa constituição genética tenha acompanhado a evolução da dieta. Os hábitos nutricionais de hoje não são, portanto, os mesmos em que os nossos genes se baseiam (2). O retorno ao básico pode ser indicado, mas infelizmente não temos nenhum conhecimento confiável da dieta antiga em que nossos genes evoluíram., Neste estudo de literatura procuramos descobrir se LC(n-3)P, e notavelmente DHA, são essenciais.metabolismo e função dos ácidos gordos essenciais (EFA).os ácidos gordos essenciais progenitores (EFA), LA e ALA não podem ser sintetizados no corpo humano e são, portanto, componentes indispensáveis da nossa dieta. Tanto LA como ALA podem ser convertidas por elongação em cadeia, dessaturação e encurtamento em cadeia em seus respectivos metabolitos de cadeia longa, coletivamente chamados LCP (≥20 átomos de carbono e ≥3 ligações duplas)., O LCP mais importante da série de ácidos graxos (n-6) é o ácido araquidônico (AA), enquanto EPA e DHA são os principais LC(n-3)P. LCP também podem ser derivados da dieta. Há teores elevados na carne (AA) e no peixe (EPA, DHA). AA e DHA são especialmente abundantes no cérebro e na retina. Tanto LCP quanto seus precursores podem servir para geração de energia, mas LCP são relativamente protegidos da oxidação-β EM comparação com seus pais. AA e DHA são importantes blocos de construção de lípidos estruturais., O LCP nos fosfolípidos contribui para propriedades de membrana como fluidez, flexibilidade, permeabilidade e modulação da ligação à membrana. A DHA na retina e membranas pós-sinápticas é crucial para o funcionamento adequado de proteínas incorporadas, ou seja, rodopsina para receptores de visão e pós-sinápticos para neurotransmissão. AA, EPA e ácido dihomo-γ-linolénico (DGLA), libertados dos fosfolípidos de membrana, são precursores de hormonas reguladoras de curta duração altamente potentes, colectivamente denominadas eicosanóides. Estes desempenham papéis importantes nas reacções inflamatórias, no controlo da pressão arterial e na agregação plaquetária., Os eicosanóides do AA estão envolvidos na vasoconstrição/agregação plaquetária (TxA2), inibição da vasodilatação/agregação plaquetária (prostaglandina I2), inflamação e quimiotaxia e adesão leucocitária. A EPA e a DGLA competem com a AA para a síntese de eicosanóides. Os eicosanóides da EPA (por exemplo, PGI3) e da DGLA são geralmente menos potentes e podem assim mudar o equilíbrio para inflamação atenuada, agregação plaquetária e vasoconstrição. PUFA, LCP e seus derivados são de crescente interesse como moduladores de expressão genética (“interação dieta-gene”)., Eles são, por exemplo, ligantes de receptores ativados por proliferador de peroxissomas (PPAR) (3) e supressores de proteínas de ligação de elementos regulatórios de esteróis (4). Estes são fatores de transcrição nuclear na encruzilhada do controle metabólico, homeostase do colesterol e inflamação. O PPAR-β / δ está implicado no crescimento e no desenvolvimento (5).prova da regulação do Estatuto dos AA e do DHA.em contraste com o AA, o nosso estatuto de DHA parece bastante sensível à flutuação da ingestão alimentar., Tanto o teor de AA do leite em circulação como o do leite humano estão sujeitos a uma variação biológica interindividual relativamente baixa, mas as variações interindividuais da EPA e da DHA estão entre as mais elevadas (6,7). Vegans and omnívoros have little difference in AA status, but notably different DHA status (6)., Estes dados estão em linha com AA (8-10) e DHA (11-13) de suplementação de estudos mostrando que a AA conteúdo de plasma de ácidos graxos livres, triglicerídeos no plasma, plaquetas, hemácias, tecido adiposo e no leite não são facilmente alteradas, mas que a ingestão de peixe ou suplementos de óleo de peixe prontamente aumenta o EPA e o DHA conteúdo de uma variedade de compartimentos, incluindo o leite. Em algumas células (por exemplo, eritrócitos) AA torna-se facilmente substituído por CL(n-3)P (12). No entanto, as células em que o AA parece ter funções importantes são notavelmente resistentes à substituição do AA., Os excedentes AA e DHA são distribuídos de forma diferente entre as classes lipídicas do organismo. A EPA e a DHA podem ser incorporadas tanto nos fosfolípidos como nos triglicéridos nos tecidos adiposos (12), mas este é muito menos o caso do AA (10). Verifica-se, nomeadamente, um excedente de AA nos fosfolípidos, quer sob a forma de AA, quer sob a forma do seu produto de Elongação em cadeia 22:4(n-6) dos ácidos gordos (10)., O armazenamento de AA nos fosfolípidos e não nos triglicéridos pode proteger-nos da libertação não regulamentada de AA livre pela actividade da lipase hormonal sensível e, na verdade, o teor de AA dos ácidos gordos sem plasma só é ligeiramente alterado após a suplementação de AA (10).em contraste com a facilidade pela qual o estado de DHA é influenciado pela ingestão alimentar, tornou-se claro que os seres humanos são sintetizadores DHA bastante pobres., Esta noção vem de estudos que mostram o seguinte:

• conteúdo LCP mais elevado no feto do que na circulação materna sugere que a natureza determinou um papel importante para o transporte transplacental e, em menor extensão, para a síntese LCP fetal.a pobre conversão de ALA rotulado para DHA, mas não para a EPA e seu produto de alongamento 22:5(n-3), em homens jovens, mas uma melhor conversão para DHA em mulheres em idade fértil (16-18) sugere que a maquinaria de síntese DHA se torna um pouco mais regularizada em condições de altas exigências de DHA.,a relação entre o estado LCP fetal e materno e a depleção das reservas maternas durante a gravidez e o aleitamento sugere que a dieta materna deve conter um conteúdo LCP mais elevado (19).

• o estatuto LCP dos recém-nascidos é mais baixo nos recém-nascidos que recebem fórmula com LA e ALA, mas não LCP, em comparação com os que recebem leite humano ou fórmula com LCP (20,21).

• a oxidação β predominante da EPT mãe estável administrada oralmente, marcada isotopicamente, opõe-se à incorporação predominante nos tecidos da LCP administrada oralmente (22-24).,a incapacidade dos suplementos dietéticos de ALA para aumentar o estado de DHA nos vegans foi observada apesar do seu baixo estado inicial de DHA (25).

• a highly increased EPA and its elongation product, 22: 5( n-3), with DHA within the reference range, follows the administration of 12 g ethyl-EPA daily for 16 mo (14).

parece que o estado de AA do organismo está bem regulado no que respeita à magnitude e à segurança da forma de armazenamento de AA. Este não é o caso do DHA, e também ALA para DHA a conversão prossegue com dificuldade., A dificuldade vai até a conversão de 22: 5 (n-3) para DHA. O conceito emerge que pelo menos algum LCP pode ser condicionalmente essencial para os seres humanos, ou talvez essencial, como no gato carnívoro obrigatório. Alguns de nós, como os Inuits, podem ter ainda mais dificuldade em sintetizar LCP por causa de uma dieta predominantemente carnívora de longa data (26). Uma ingestão alimentar consistentemente elevada de LCP pelos nossos antepassados hominídeos poderia ter impedido a necessidade de conservar uma máquina de expressão altamente sofisticada de genes que codifiquem para a conversão enzimática de ALA para DHA., Em outras palavras, pode não ter havido uma necessidade de regular os níveis de DHA se nossa dieta antiga era consistentemente rica em DHA.evidência da nossa suposta dieta antiga.comparações de seqüências de DNA indicam que a divergência de linhagens humanas e gorilas remonta a 8,3–10,1 milhões de anos e que a divergência mais recente com os grandes macacos foi com o chimpanzé cerca de 5,8–7,1 milhões de anos atrás (27). No entanto, estima-se que a disparidade entre os genomas humanos e chimpanzés não seja superior a 1,24% (28)., Entre as consequências mais visíveis destas diferenças genômicas estão a nossa postura vertical e cabelo menos abundante, mas também o tamanho do nosso crânio segurando um cérebro de cerca de 1300 g em comparação com uma contraparte de 450 g no chimpanzé. Estudos dos restos fósseis dos nossos antepassados hominídeos indicam que, durante esta evolução, as nossas dietas mudaram substancialmente., O tamanho e os dentes das mandíbulas hominídeas tornaram-se mais típicos dos carnívoros e omnívoros, enquanto o tórax inicialmente grande em forma de pirâmide, característico para a acomodação do intestino grosso de um primata predominantemente vegetariano, tornou-se gradualmente modificado em uma forma mais cilíndrica que geralmente envolve o intestino menor de um carnívoro. Ossos conservados de animais massacrados, bem como análise isotópica de ossos hominídeos, sustentam a afirmação de que durante a evolução nossas dietas devem ter mudado de predominantemente vegetariano para o de um onívoro (29).,ainda não está claro o que nos permitiu expandir nossos cérebros durante a evolução. Cerca de 60% de nossa matéria seca cerebral é lipídica, e AA e DHA estão entre os ácidos graxos mais abundantes dos fosfolípidos cerebrais (30). Isto levanta a questão de saber como conseguimos satisfazer a crescente procura de LCP. A elucidação futura da diferença de 1,24% do nosso genoma com a dos chimpanzés irá, sem dúvida, fornecer-nos pelo menos parte da resposta, e muitos genes candidatos envolvidos no transporte, ligação ou metabolismo do LCP já foram postulados (29)., No que diz respeito à origem do LCP, há pouca dúvida, porque eles derivam diretamente da dieta ou se tornam sintetizados a partir de LA ou ALA. Como descrito acima, a derivação predominante a partir da síntese parece improvável, mas se precisamos de LCP da dieta, o que os nossos antepassados comem para suportar um crescimento cerebral de 450 a 1300 G. os hominídeos africanos há muito tempo foram considerados caçadores-coletores que obtiveram grande parte de sua comida a partir da savana aberta. A carne de animais da savana é uma fonte pobre de DHA, mas a carne da savana tem rácios mais elevados (n-3)/(n-6) em comparação com os animais domésticos (31)., A caça à savana, no entanto, não é fácil, mesmo com ferramentas modernas. Caçar hominídeos naquela fase da evolução humana teria possuído funções cognitivas complexas inimagináveis para planejamento, perseguição, coordenação e comunicação (29). É mais provável que eles tenham vivido nas margens dos lagos e rios ou na costa porque é onde a maioria dos seus restos e ferramentas foram descobertos. Exemplos desses locais estão a ser encontradas no Vale do Rift da África Oriental, por exemplo, o lago Turkana, no presente Quênia (e.g.,, “Turkana boy,” a Homo erectus), mas também no cabo Sul-africano e na bacia Centro-Africana Do Chade (32). A partir destes ninhos reprodutores da nova espécie hominídea eles podem ter se espalhado em pelo menos três ondas “fora da África” para colonizar o mundo inteiro (33). “Talvez tenha de trocar a imagem de nossos ancestrais Africanos, a partir de um forte caçador que traz para casa o gnus para massacrá-lo com ferramentas de pedra, em que de um pescador que vadeia plácido lagos e chega em casa com facilidade peixe, ovos de aves marinhas, moluscos e outros alimentos marinhos” (34)., Muitos peixes de águas quentes tropicais, incluindo os lagos Nyasa e Turkana (31), são ricas fontes de AA e DHA, ao contrário de seus homólogos ricos em EPA e DHA dos climas mais setentrionais.

tomado em conjunto, é concebível que sejamos sintetizadores DHA pobres e que a dieta antiga era rica em LC(n-3)P, mas isso não implica necessariamente que LC mais elevado(n-3)P seria necessário para evitar quaisquer efeitos adversos contemporâneos. A baixa taxa de síntese LC(n-3)P pode ainda fornecer-nos um estado LC(n-3)P suficiente., Se é esse o caso, deve ser determinado por observações epidemiológicas e estudos de intervenção.

evidência de Epidemiologia e ensaios controlados aleatórios.doses baixas (n-3), níveis de ingestão baixos (n-3) ou rácios de ácidos gordos (n-3)/(n-6) estão epidemiologicamente relacionados com a DCV, distúrbios inflamatórios e doenças mentais e psiquiátricas, tais como perturbações do défice de atenção, dislexia, depressão (pós-natal) e esquizofrenia (35-38)., Os dados epidemiológicos não nos podem fornecer provas de causalidade, mas os primeiros resultados de intervenções aleatórias foram convincentes e muitos provavelmente seguirão. Os ensaios de prevenção secundários com ALA em França (39) e óleo de peixe em Itália (40) indicam uma redução da mortalidade por DCV (nomeadamente arritmia cardíaca), enquanto que a administração de etil-EPA a doentes com depressão unipolar reduz os resultados da escala de depressão de Hamilton (41). Ainda não foram demonstradas relações análogas em indivíduos que consomem dietas vegetarianas com baixo conteúdo LC(n-3)P., Estes indivíduos têm um risco 24% menor de doença cardíaca isquémica, mas não de outras causas de mortalidade, quando comparados com homólogos omnívoros. Esta diferença deve-se principalmente a uma maior ingestão de frutas e produtos hortícolas, menos fumo e maior actividade física (42). Desconhece-se se o aumento da ingestão de LC(n-3)P diminui o seu risco de DCV ou o risco de outras doenças, embora tenha sido demonstrado que reduz a sua elevada agregação plaquetária e as razões colesterol total/colesterol-HDL e colesterol-LDL /colesterol-HDL (43,44).,a ingestão baixa de LC(n-3) P no período neonatal está causalmente relacionada com o desenvolvimento subóptimo (transitório). O leite humano contém LCP, enquanto as fórmulas clássicas para lactentes não. Tanto os períodos intra-uterina quanto neonatal são caracterizados por altas necessidades LCP, e há evidências bioquímicas de que essas necessidades não podem ser plenamente atendidas pela síntese neonatal LCP de LA e ALA (45,46). LCP pode, portanto, ser condicionalmente essencial no período pós-natal precoce, quando o cérebro atinge a sua maior taxa de crescimento., Isto é apoiado por inúmeros ensaios controlados aleatórios com fórmulas para lactentes pré-termo e termo com e sem LCP, usando o leite humano como referência. Estes ensaios revelaram que a fórmula sem LCP causa baixo estado LCP bioquímicamente demonstrável em vários compartimentos do corpo, incluindo o cérebro , e que as fórmulas enriquecidas LCP aumentam os níveis LCP para alcançar os dos lactentes amamentados., As diferenças bioquímicas coincidem com diferentes fases de desenvolvimento neurológico, nomeadamente de recém-nascidos pré-termo, durante os primeiros quatro meses pós-natal, como demonstrado por vários testes de desenvolvimento visual, perceptivo, cognitivo e motor (45,48). Helland et al. (49)relatou QI mais elevado aos 4 anos de idade em lactentes a termo suplementados com CL(n-3) P durante a gravidez e aleitamento. Forsyth et al. (50) verificou-se uma diminuição da pressão arterial (pressão diastólica em particular)com a idade de 6 anos em lactentes alimentados com CL(n-3)P + CL(n-6) P durante o primeiro período de 4 mo de vida., Actualmente, existe consenso quanto à adição de LCP às fórmulas de lactentes prematuros (20). A suplementação do LCP de fórmulas para lactentes a termo ganhou um apoio crescente e vários comités nutricionais emitiram recomendações para o conteúdo do LCP de fórmulas derivadas da composição de ácidos gordos do leite humano como padrão., Uma vez que existe pouca regulação do teor de DHA do leite humano, para além do seu teor dietético materno, e devido ao baixo teor de ácidos gordos (n-3) e à relação entre os ácidos gordos (n-3) e(n-6) da actual dieta ocidental, pode-se questionar se o teor de DHA do leite humano contemporâneo pode servir de padrão.

conclusões

os seres humanos são sintetizadores DHA pobres, possivelmente devido à sua dieta antiga abundante em LC (n-3)., As alterações dietéticas no século passado reduziram o estatuto (n-3) para um estado actual de deficiência subclínica epidemiologicamente relacionada com a DCV, distúrbios inflamatórios, doenças mentais e psiquiátricas e desenvolvimento neurológico subóptimo. A evidência mais forte vem de ensaios controlados aleatórios com CL (n-3)P, mostrando mortalidade reduzida de DCV, desenvolvimento neonatal melhorado e pressão arterial mais baixa na vida posterior. Com estes estudos como evidência, concluímos que o DHA provavelmente será essencial.,div>

a doença cardiovascular